ret 유전자 변이 암 환자 대상 최대 규모 임상 'LIBRETTO-001' 기반 허가
치료 경험 있는 ret 융합-양성 뇌전이 비소세포폐암 환자 대상 '지속·효과적인 반응' 확인
[보건타임즈] 한국릴리의 국내 최초 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 '레테브모캡슐40㎎(셀퍼카티닙), 레테브모캡슐80㎎(셀퍼카티닙)'이 지난달 11일 식약처로부터 허가를 획득했다.
레테브모는 융합과 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 RET 억제제다.
레테브모의 권장 용량은 체중에 따라 120㎎(50㎏ 미만) 또는 160㎎(50㎏ 이상)으로 하루 2회 경구 투여한다.
한국릴리(대표 알베르토 리바)에 따르면 레테브모는 ▲ 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲ 전신요법이 있어야 하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인과 만 12세 이상 소아 환자 ▲ 방사선 요오드에 불응, 이전 소라페닙 또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으면서 전신요법이 있어야 하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자의 치료제로 승인됐다.
이에 앞서 레테브모는 2020년 미국에서 신속 심사(Accelerated Approval), 우선 심사(Priority Review), 혁신의약품과 희귀의약품 지정(Breakthrough Therapy & Orphan Drug Designation)을 적용받아 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 치료 옵션으로 승인된 바 있다.
이번 식약처의 허가는 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 상대로 한 LIBRETTO-001 임상연구결과를 통해 확인된 효과와 효능 등 유효성과 안전이 근거가 됐다.
LIBRETTO-001 임상엔 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자, RET-변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자가 참여했으며 주요 평가변수들로는 독립적 검토위원회가 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응 지속기간(DoR Duration of Response) 등이었다.
먼저 이전에 백금 기반의 항암 화학요법으로 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다. (아래 표)
레테브모는 추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응 지속기간이 중앙값에 도달하지 않았다.
또 레테브모는 백금 기반의 항암 화학요법으로 치료 경험이 있는 환자군의 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응 지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 각각 확인됐다.
전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 평생에 걸쳐 최대 50%까지 뇌 전이를 경험하는 것으로 알려져 있다.
이에 LIBRETTO-001 임상에선 비소세포폐암 2차 평가변수로 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률을 별도로 평가했다.
이 결과 백금 기반의 항암 화학요법으로 치료 경험이 있으면서 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응이 확인됐다.
레테브모는 갑상선암 환자군에서도 치료 효과가 확인했다.
이전에 반데타닙 또는 카보잔티닙으로 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 완전 반응(Complete Response, CR) 비율은 11%였으며, 반응 지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)이었다.
반데타닙 또는 카보잔티닙으로 치료 경험이 있는 환자군의 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)였으며 추적 기간 환자 84%가 지속적인 반응을 보여 반응 지속기간이 중앙값에 도달하지 않았다.
마지막으로 이전에 소라페닙 또는 렌바티닙으로 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응 지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)이었다.
RET 융합-양성 갑상선암의 주요 2차 평가변수 중 하나인 무진행 생존 기간의 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)로 나타났다.
레테브모의 일반적인 이상 반응은 아스파르테이트 아미노전이효소(AST aspartate aminotransferase)와 알라닌 아미노전이효소(ALT alanine aminotransferase) 증가, 포도당 증가, 백혈구 감소, 혈액 내 알부민 감소, 혈액 내 칼슘 감소, 입 건조, 설사, 크레아티닌 증가, 고혈압 등이었다.
연세암병원 폐암센터 조병철 교수는 "그간 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 똑같이 항암 화학요법으로 치료할 수밖에 없었다"면서 "레테브모의 허가는 기존 항암 화학요법에 대한 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 효과적인 치료 대안이 생기게 됐다는 점에서 큰 의미가 있다. 특히 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 2명 중 1명이 겪어야 하며, 치료가 더욱 까다로운 뇌전이 환자의 치료에 효과를 확인했다는 점에서 더욱 기대된다"며 "레테브모는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 치료의 새로운 이정표가 될 것으로 예상한다"고 말했다.
한국릴리 알베르토 리바 대표는 "정밀의료의 발전으로 바이오마커 검사를 통해 특정 유전체 기반의 맞춤형 항암 치료 기회가 점차 확대되고 있으며, 최초의 RET 표적 치료제 레테브모는 이러한 항암 치료의 발전을 보여주는 대표적인 혁신 신약(First in Class)"이라면서, "이번 허가를 통해 국내 암 환자들에게도 레테브모를 신속하게 제공할 수 있게 돼 기쁘게 생각하며, 앞으로 레테브모의 가치를 국내 임상 현장에 적극적으로 알리는 동시에 접근성 향상을 위해 노력함으로써 더 많은 암 환자가 나은 삶을 꾸려나갈 수 있도록 도울 것"이라고 밝혔다.
레테브모는 종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암, 갑상선암)과 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)가 확인된 진행성 또는 전이성 암 환자에게 처방하게 된다.
차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)은 RET 융합과 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 테스트로 꼽힌다.
레테브모의 임상연구 LIBRETTO-001에서도 대상 환자 식별을 위해 NGS 검사를 활용한 바 있다.
홍민희 교수 "RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 위한 '최초신약 가치' 입증"
김원구 교수 "RET 유전자 변이 암 환자 위한 '새 정밀의료 시대' 열었다"
이를 기념해 25일 '레테브모, RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 신약'이란 주제로 열린 레테브모 온라인 미디어 세션에서 연세암병원 종양내과 홍민희 교수(사진 左)는 "RET 변이 폐암 환자는 일반 폐암 환자보다 뇌 전이의 위험이 두 배 이상 높지만, 그동안 RET 표적 치료제가 없어 비교적 효과가 떨어지면 독성이 나타나기 쉬운 항암 화학요법으로 치료를 받았다"면서 "레테브모는 LIBRETTO-001 임상을 통해 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자에서 유의미한 반응률을 확인한 것은 물론, 중추신경계 전이 환자에서 82%의 객관적 반응률을 보였으며, 이 이 가운데 23%는 완전 반응에 도달해 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자를 위한 최초의 신약으로서 가치를 입증했다"고 발표했다. (아래 표)
서울아산병원 내분비내과 김원구 교수(中)는 "갑상선암은 생존율이 높은 것으로 알려졌지만, RET점 돌연변이를 동반한 갑상선 수질암일 땐 예후가 좋지 않은 데다 생존율도 낮다. 또 방사선 요오드 치료에 불응한 갑상선암 환자의 생존율과 기대여명도 낮다"면서 "레테브모는 이전에 소라페닙 또는 렌바티닙 등 전신 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 79%의 객관적 반응률이 확인됐으며 이전에 반데타닙 또는 카보잔티닙의 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 73%, 치료 경험이 있는 환자군에선 69%의 객관적 반응률을 확인함으로써 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 새로운 정밀의료의 시대를 열었다"고 평가했다.
한국릴리 항암사업부 마케팅팀 강동수 과장(右)은 "NGS는 우수한 민감도와 특이도를 가지고 있어 RET 변이와 같은 새로운 바이오마커를 검사할 수 있는 효율적인 검사 방법"이라며 "RET 융합 변이와 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있게 돼 RET 유전자 변이 확인에 효과적인 진단 도구로 평가된다"면서 "ESMO에서도 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 NGS 검사를 통해 RET와 같은 레벨1 변이를 평가하도록 권고하고 있다"고 전했다.
기사최종편집일: 2024-04-25 17:53:17
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