보건타임즈 : 애브비 JAK 억제제 린버크, '크론병과 척추관절염 치료' 적응증 승인

앞서 성인 '중등증-중증 활동성 궤양성대장염 치료' 적응증 획득
제3상 통해 크론병과 비방사선학적 축성 척추관절염 치료 '안-유' 확인

[보건타임즈] 한국애브비(대표이사 강소영)의 선택적, 가역적 JAK 억제제이면서 1일 1회 경구용 제제인 린버크(사진 Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)가 지난 14일 식약처로부터 '성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병과 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제'로 적응증을 받았다.

이에 한국애브비 의학부 총괄 강지호 전무는 "이번에 린버크가 크론병, 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 적응증을 받게 된 것은 각 질환의 임상시험에서 과학적으로 입증된 유효성과 안전성이 근거가 됐다"면서, "이로써 더 많은 국내 자가면역 질환 환자들의 건강한 일상에 기여할 수 있게 돼 기쁘게 생각한다며 애브비는 향후 지속적인 연구개발로 다양한 자가면역 질환의 고충을 해소할 수 있도록 노력하겠다"고 밝혔다.

크론병은 입에서 항문까지 소화관 전체에 걸쳐 어느 부위에서든지 발생할 수 있는 만성 염증성 장 질환이다.
이 병은 궤양성대장염과 달리 염증이 장의 모든 층을 침범하며, 병적인 변화가 분포하는 양상이 연속적이지 않은 데다 드문드문 나타나는 사례가 많다.
여기에 설사, 복통, 식욕 감퇴, 미열 등의 증상이 나타나며, 항문 주위에 치핵, 치루 등 병변이 동반하는 사례도 흔하다.

이번에 린버크는 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실됐거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병의 치료제로 승인받았다.

유도요법의 권장 용량은 12주간 45㎎을 1일 1회 투여하는 것이다.
첫 12주간 유도요법 후 충분한 치료적 유익성을 달성하지 못한 환자일 땐 12주간 30㎎ 1일 1회의 추가연장치료가 고려될 수 있다.

이 환자들은 24주간의 치료 후 효과가 없을 때는 이 약을 중단한다.
유지요법의 권장 용량은 개별 환자의 증상을 토대로 15㎎ 혹은 30㎎을 1일 1회 투여하는 것이다.
VTE, MACE와 악성종양의 위험이 크지 않으면서 질병 부담이 높은 환자 또는 15㎎ 1일 1회에서 적절한 치료 효과를 나타내지 않은 질병 부담이 높은 환자에게는 30㎎ 1일 1회 투여가 적절할 수 있으며 반응을 유지할 최소 유효용량을 사용해야 한다

만 65세 이상 환자일 때 유지요법의 권장 용량은 15㎎ 1일 1회 투여다.
이 약의 유도요법 또는 유지요법에 반응을 보이는 환자는 표준치료에 따라 코르티코스테로이드를 감량 또는 중단할 수 있다.

이번 승인은 중등증에서 중증의 활동성 성인(만18세 이상) 크론병 환자를 대상으로 한 2건의 유도요법 임상시험(CD-1(U-EXCEED) / CD-2(U-EXCEL))과 이어서 실시한 1건의 52주 유지요법과 장기 연장 임상시험(CD-3(U-ENDURE))에서 확인된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다.
공동 1차 평가변수는 CD-1과 CD-2에선 제12주에서 임상적 관해와 내시경적 반응이었으며, CD-3에서는 제52주에서 임상적 관해와 내시경적 반응이었다.
유도요법 임상시험에서 린버크 45㎎과 유지요법 임상시험에서 린버크 15㎎과 30㎎을 위약과 비교했을 때 공동 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

애브비가 공개한 크론병 제3상 임상시험 주요과정은 이렇다.

CD-1과 CD-2에서, 환자 1,021명(각각 495명과 526명)은 12주간 린버크 45㎎ 1일 1회 또는 위약 투여에 2대1로 무작위 배정한 다음 CD-3에선 린버크 45㎎을 12주간 1일 1회 유도요법으로 투여, 임상 반응을 달성한 환자 502명을 평가했다.
환자들은 52주간 린버크 15㎎ 또는 30㎎ 1일 1회 또는 위약 투여군에 재무작위 배정됐다.

임상적 관해= CD-1과 CD-2 에서, 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 40%와 51%가 12주차에 각각 임상적 관해[1]에 도달했다(위약군 14%, 22%, P<0.001).1,2 효과는 빠르게 나타나 2주 만에 관찰됐으며, 위약군 대비 린버크 45㎎으로 치료한 환자에서 2주차에 임상 반응에 도달한 환자 비율이 통계적으로 더 높았다.

CD-3에서, 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 36%와 46%가 각각 52주째에 임상적 관해에 도달했다(위약군 14%, P<0.001).1,2

내시경적 반응= CD-1과 CD-2에서, 린버크 45㎎으로 치료받은 환자의 35%와 46%가 12 주차에 각각 내시경적 반응[2](위약 군 4%, 13%, P<0.001), CD-3에서 린버크 15㎎과 30㎎으로 치료받은 환자의 28%와 40%는 52 주차에 내시경적 반응을 나타냈다(위약군 7%, P<0.001).

세브란스병원 소화기내과 김태일 교수는 "린버크는 임상시험에서 초기와 장기 증상 완화와 함께 염증으로 발생하는 장 점막 손상도 현저하게 감소시킨다는 점이 확인돼, 크론병 환자의 치료에 효과적으로 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다"며, "특히, 젊은 환자들이 많은 크론병의 특성상 2주 내로 빠르게 효과가 나타나, 비교적 복용이 편한 경구제라는 점도 이점이 될 수 있을 것"이라고 말했다.

비방사선학적 축성 척추관절염= 비방사선학적 축성 척추관절염은 척추와 천장관절에 만성적인 염증이 발생하는 염증성 류마티스 질환이다.
비방사선학적 축성 척추관절염 환자의 주요한 근골격 증상은 천장 관절염/척추염으로 통증, 말초 관절염, 부착부염, 손발가락염 등이 있다.
이 질환은 피부나 점막, 눈, 또는 장 점막을 염증이 침범해 근골격 이외 증상이 나타나기도 한다.

또 린버크는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 약물에 적절히 반응하지 않으며 상승한 CRP 수치 또는 MRI 상 객관적인 염증의 징후를 보이는 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 승인받았다. 권장 용량은 15㎎ 1일 1회다.

이 적응증은 비방사선학적 척추관절염이 있는 성인(만18세 이상) 환자들을 대상으로 한 임상시험(SELECT-AXIS 2)에서 확인된 유효성과 안전성이 근거가 됐다.

이 연구에 환자 313명이 참여했으며(린버크 15㎎ 군 156명, 위약 군 157명), 14주 후 295명이 평가 대상이 됐다.

1차 평가변수는 14 주차 ASAS40 도달률이(국제척추관절염학회 반응 기준) 최소 40% 이상 개선과 4개의 주요 ASAS 영역 중 최소 3개에서 10개 단위 중 최소 2단위 이상의 절대 개선이었다.
린버크 15㎎을 위약과 비교했을 때 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

비방사선학적 축성 척추관절염 3상 임상시험 주요 결과는 14 주차에 린버크 15㎎ 투여군의 ASAS40 도달률은 45%로 위약군의 23%보다 유의하게 높았다.
결과는 모든 측정에 걸쳐 빠르게 나타났다.
ASAS40 반응은 투여 1 주차 또는 2 주차부터 관찰됐다.
14 주차에 ASAS 부분적 관해(Partial remission), BASDAI50(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.

린버크는 생물학적 제제에 불충분한 반응을 보인 환자(bDMARD-IR)에게도 좋은 효과를 보였다.

14 주차에 린버크 15㎎을 투여한 환자 중 45%가 ASAS40을 달성했다(위약 군 22.5%).
질병 활성도, 통증, 기능, 척추 이동성, 관절염과 건강한 삶의 질 개선 등을 평가한 14가지 2차 평가변수도 모두 충족됐다.

한양대병원 류마티스내과 김태환 교수는 "비방사선학적 축성 척추관절염은 그간 조조, 강직, 통증, 척추 손상 등 높은 질병 부담보다 치료 옵션이 제한적이었다"면서, "JAK억제제 린버크의 허가로 치료제 선택의 범위가 확대된 데 의미가 있으며, 고통스러운 만성 질환을 경구제로 관리할 수 있게 됐다는 면에서 환자들에게 더욱 반가운 소식이 될 것"이라고 말했다.