보건타임즈 : 유방암·흑색종, 이 '유전자' 억제하면 약 내성 줄었다

김민환·김상겸 교수, 연세의대 유원지 박사, 카이스트 김준·길병원 박상현 교수 공동 연구팀

'YAP 단백질' 억제할 방법 찾기 위해 607개 모든 인산화 단백질 대상 실험 시작

항암제 내성 일으키는 단백질 'YAP' 활성도 ↓

MAP3K3 억제하면 'YAP 단백질 분해 촉진되며 활성도 낮아짐'

'MAP3K3', 리소좀 통해 'YAP 단백질 분해 조절에 중요한 역할 함' 최초 규명

유방암 표적항암제 CDK4/6와 흑색종 항암제 BRAF 저해제에 내성 보이는 '암세포' 관찰

YAP 활성도 증가 상태여서 약물 내성 발생 시 'MAP3K3 단백질과 연관성 있음' 확인

논문, 국제 학술지 'Experimental & Molecular Medicine 최신 호'에 게재

[보건타임즈] 유방암과 흑색종 항암제 내성을 줄일 수 있는 타깃 유전자 단백질 MAP3K3(논문보기)가 확인됐다.

연세암병원 종양내과 김민환 교수(사진 좌)와 연세대학교 의과대학 유원지 박사(중), 병리학교실 김상겸 교수(우), 카이스트 의과학대학원 김준 교수, 가천대 길병원 피부과 박상현 교수 공동 연구팀은 "MAP3K3 단백질을 억제하면 항암제에 내성을 유발하는 단백질 YAP의 발현이 감소하는 것은 물론 유방암과 흑색종 항암제 내성이 줄어든다는 사실을 발견했다"며 19일 이같이 발표했다.

이 연구 결과를 상세하게 다룬 논문은 'Overcoming BRAF and CDK4/6 inhibitor resistance by inhibiting MAP3K3-dependent protection against YAP lysosomal degradation'이란 주제로 국제 학술지 '실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, IF 12.8) 최신 호'에 실렸다.

이에 따르면 여러 암종에 존재하는 YAP 단백질은 항암제에 내성을 유발하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 YAP 단백질을 억제할 방법을 찾기 위해 '체계적 RNA 간섭 스크리닝'으로 사람 세포 속에 존재하는 607개의 모든 인산화 단백질을 한 번씩 억제해 보는 실험을 시작했다.

이 결과 신규 항암제 타깃 MAP3K3(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3) 단백질을 억제하면 YAP 단백질 분해가 촉진되며 활성도가 낮아지는 것을 관찰, 확인했다.

또 연구팀은 새롭게 발견한 MAP3K3가 세포 소기관 리소좀(lysosome)을 통해 YAP 단백질 분해 조절에 중요한 역할 함을 최초로 규명했다.

연구팀은 이 연구 결과를 기반으로 YAP 단백질이 증가함에 따라 내성이 발생하는 대표 암종인 유방암과 흑색종 치료 항암제의 내성 억제 방안을 찾는 실험을 이어갔다.

유방암 표적항암제 CDK4/6 저해제와 흑색종 항암제 BRAF 저해제에 내성을 보이는 암세포를 관찰했다.

이때 두 암종의 세포에서 YAP 활성도가 증가 상태여서 약물 내성 발생 시 MAP3K3 단백질과 연관성이 있음을 확인했다는 게 연구팀의 설명이다.

이 결과를 바탕으로, 연구팀은 표적항암제에 내성을 보이는 유방암 세포주와 흑색종 세포주에서 약물과 RNA 간섭법을 이용해 MAP3K3 단백질을 억제했으며 YAP 단백질의 활성도가 줄어드는 것은 물론 항암제 내성이 효과적으로 감소함을 밝혀냈다.

이에 김민환 교수는 "유방암 항암제에 내성을 보이는 암세포에 MAP3K3 단백질을 억제하는 약물을 투여하니 암세포 내 YAP 단백질이 분해됐다"며 "내성이 감소하는 원리"라고 밝혔다.

유원지 박사는 "MAP3K3 단백질 억제를 활용한 항암제 신약의 개발 가능성을 확인했다"고 덧붙였다.

박상현 교수는 "이 연구 결과는 BRAF 억제제 사용 시 내성 발생으로 효과가 떨어지는 BRAF 돌연변이 흑색종 환자 치료제 개발에 효과를 보일 것으로 보인다"고 전망했다.