보건타임즈 : 가톨릭대 의과대학 조미라 교수, 녹조근정훈장 수상

간이식 면역조절 치료제 발굴 연구

[보건타임즈] 가톨릭대학교 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수(사진)가 보건복지부와 한국보건산업진흥원에서 주관하는 ‘2023년 보건의료 R&D 우수성과 30선’에 선정되었고, 그 공로를 인정받아 녹조근정훈장을 수상했다.

조미라 교수는 환자의 면역 상태를 반영하고 예측할 수 있는 환자유래 아바타 마우스 모델을 개발하고 이를 이용하여 환자들의 이식 면역상태를 안정화 시킬 수 있는 이식면역조절제 즉, 이식치료제 개발 성과를 인정받아 2023년 보건의료 R&D 우수성과 30선에 선정됐다.

조 교수는 해당 연구에서 간 이식 환자의 면역세포를 통해 환자의 면역상태를 모사한 아바타 마우스 모델 구현으로 간 조직 검사 없이 간 질환 진단에 대한 정보를 제공할 수 있는 모델을 확립했다.

간 이식을 받은 환자들의 혈액 내 면역세포를 이식해 아바타 마우스 모델을 구현한 뒤, 아바타 모델의 혈액과 간 조직을 분석했다. 그 결과 환자의 면역세포가 아바타 모델의 혈액과 간으로 이동해 생착되는 현상을 조사했다.

더불어 아바타 모델의 분석 결과를 환자의 혈액 및 간 조직과 비교하였을 때 동일한 결과를 보여 아바타 모델이 환자의 면역상태를 잘 반영할 수 있는 것으로 확인했다. 즉 거부반응 환자에서는 아바타 모델에서도 심한 간 염증 반응과 비정상적인 면역 활성이 확인되었고, 면역억제제를 복용하지 않는 즉 면역관용환자는 아바타 모델에서도 일반 간이식 환자나 거부반응 환자 모델과 대비하여 염증 반응이 없고, 거부반응 양상이 없는 면역상태를 보였다.

흥미로운 점은 혈액 검사결과 거부반응이 나타나지 않고 안정된 상태를 보이는 이식 환자를 대상으로 혈액과 간 조직을 분석하고 염증이 심한군과 적은 군으로 나눴을 때, 이런 환자들 간의 차이는 아바타 모델에서도 동일하게 구현된 점이다. 이는 아바타 모델을 통해 간 이식 환자의 간 내 환경의 염증이 어느 정도인지를 간 조직 검사 없이 예측할 수 있다는 것을 의미한다. ((그림:환자의 임상상을 조사하기 위해 MIC(경한 염증), SIS(경화), Rejection(거부반응) 환자의 간 조직과 면역세포에서 임상상에 따른 간 조직 및 말초혈액에서 T 세포아형의 상관성 확인))

이러한 간이식 환자 모사 아바타 동물 모델을 이용해 면역 조절제 투여를 통해 간조직 내 염증, 간 섬유화 및 지방간화 정도가 억제됨을 확인하여 환자 개개인별 치료 반응 평가가 가능하다는 점도 확인했다. 특히 환자의 장내균총을 조사하고 이러한 장내균총과 이들의 대사체가 환자의 면역세포 비정상적인 활성을 조절함을 조사하였다. 이러한 장내균총과 대사체가 환자의 면역세포를 조절해 기본 면역 억제제와 병용투여해 부작용을 낮추고 이상적인 면역조절제 표현형을 획득할수 있는 것을 조사했다.

이번 연구는 이식 후 환자의 면역 상태를 예측하는 방법이 전무한 상황에서 적절한 면역 억제제의 투여 농도를 판별할 근거가 없는 환자들에게 면역 억제제 농도를 반영한 아바타 모델을 활용하여 간 내 면역 환경을 보다 정확히 파악하고 예측해 환자별 맞춤치료를 구현할 초석이 될 수 있는 연구이다.

조미라 교수는 “궁극적으로 이번 연구를 통해 환자 개개인의 질환에 대응하는 치료 약물의 효능과 독성 등 직접적인 약물 스크리닝 방법을 제시하고 더 나아가 면역 억제제의 부작용을 최소화 하거나 새로운 면역조절제 약물을 개발하는데 매우 중요한 연구 기법으로 활용될 것이 기대된다”고 밝혔다.(아래 그림:간이식 환자모사 아바타 동물모델에 면역 억제제 (Tacrolimus), 면역 조절제(SD282) 투여에 의한 간 조직 내 염증, 간섬유화 및 지방간화 정도가 억제됨을 확인함. 환자 개개인별 치료 반응 평가가 가능함)

이번 연구는 면역연구분야 국제저명 학술지 Frontiers in Immunology (IF: 8.787)에 “Patient-Derived Avatar Mouse Model to Predict the Liver Immune Homeostasis of Long-Term Stable Liver Transplant Patients” 와 Gut Microbes (IF:１２.２）에 “A decrease in functional microbiomes represented as Faecalibacterium affects immune homeostasis in long-term stable liver transplant patients”로 게제 됐다.

한편, 한국보건산업진흥원에서는 보건의료 R&D 연구자의 의욕을 고취하고 대국민 인지도 향상을 위해 보건의료 기술 연구개발 우수성과를 발굴·선정하는 제도로 올해는 한국보건산업진흥원 및 유관기관 등에서 도출한 총 1,055건의 우수 성과 후보 중에서 예비심사 및 우수성과추천위원회의 엄정한 심사를 거쳐 최종 30선을 확정, 선정했다.