보건타임즈 : 동맥경화와 딱딱한 혈관 석회화, ‘원인-치료법’ 찾아냈다

<동물 실험> ▶이소성 석회화 실험 모델= Sca-1 표지자만 발현된 전구세포를 주입한 그룹 1(불 은색)과 Csa-1 표지자만 발현된 전구세포 + PEARγ를 주입한 그룹 2(록색)으로 나눈 후 CO 촬영을 해 혈관 내 석회화의 크기를 비교한 사진이다. 그룹 2가 1에 비해 칼슘 침착에 의한 석회화 크기가 2배 이상 작아졌다.

▶동맥경화 내 혈관 석회화 유발 실험 모델= 동맥경화가 있는 실험용 생쥐를 대상으로 아무 조치도 취하지 않는 군(대조군), Csa-1 표지자만 발현된 전구세포를 주입한 그룹 1(불 은색), Csa-1 표지자만 발현된 전구세포 + PEARγ를 주입한 그룹 2(초록색)으로 나눈 후 동맥 내 칼슘침착의 정도를 비교한 사진이다. 칼슘침착이 강할수록 까맣게 염색된다. 그룹1이 대조군이나 그룹 2에 비해 검게 염색된 부분이 유의미하게 많다는 것을 알 수 있다.

서울대병원 김효수 교수, 조현주 박사, 조현재 교수 연구팀

최근 혈관 석회화의 원인과 치료 가능성이 국내 연구팀에 의해 최초로 밝혀졌다.

혈관 석회화는 혈액 중의 칼슘이 세포 사이에 들러붙어 혈관이 딱딱하게 굳어지는 현상으로 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 환자에게서 흔히 발견된다.

심장으로 혈류를 공급하는 관상동맥이 좁아지거나 막힌 협심증 환자들은 혈관 석회화로 심장 스텐트 시술이나 관상동맥우회수술을 받는데 큰 어려움이 있었다.

그러나 지금까지 인과 치료법이 밝혀지지 않았다.

김효수 교수

조현재 교수

조현주 박사

서울대병원 순환기내과 김효수 교수 연구팀(조현주 박사, 조현재 교수)은 혈관 석회화 전구세포가 혈관 석회화의 원인이며, 전구세포 내 peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ)이라는 단백질을 활성화하면 치료할 수 있다는 가능성을 입증해냈다.

혈관 석회화 전구세포는 혈관 내 칼슘 침착을 촉진하는 ‘조골세포’나 억제하는 ‘파골세포’로 분화되기 전 단계의 세포로, 골수에서 만들어 진다.
혈관 석회화는 조골세포와 파골세포의 균형으로 조절된다.

조골 세포란 뼈의 형성 표면에 배열돼 뼈를 만드는 세포다. 이 세포는 밖으로 골질(骨質)을 분비하고 스스로는 골질에 싸여 골세포로 변한다.

파골 세포는 뼈를 녹이는 세포로 석회화한 연골과 골 조직을 녹인다.

연구팀은 실험용 생쥐의 동맥에서 혈관 석회화 전구세포를 분리한 후 줄기세포 표지자 stem cell antigen-1 (Sca-1)와 항체 platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRa)의 유무(有無)에 따라 4 종류로 나눴다.

Sca-1은 줄기세포를 규정하는 대표적인 표지자다. 대개 동물실험에서 널리 사용된다.

PDGFRa는 중간엽 줄기세포의 분화에 관여하며, 혈관평활근(vascular smooth muscle) 세포의 표지자다.

연구팀은 이후 4 종류의 혈관 석회화 전구세포를 특정 실험 환경에서 배양 한 뒤 혈관 내 칼슘을 분해하는 파골 세포로 얼마나 많이 분화 되는지 관찰했다. 이 결과 Sca-1 표지자만 발현하는 전구세포 (Sca-1+/PDGFRa-)만 파골세포로 분화된 사실을 찾아내 혈관 내 칼슘 분해 가능성을 확인했다.

연구팀은 (Sca-1+/PDGFRa-) 전구세포에 현재 임상적으로 허가된 당뇨병 약제를 사용해PPARγ를 활성화시켰다.
이 결과 전구세포가 칼슘을 분해하는 파골세포로의 분화가 250% 이상 촉진됐다.

연구팀은 또 실험용 쥐를 대상으로(Sca-1+/PDGFRa-) 전구세포를 주입한 그룹1과 이 그룹에 당뇨병 약제를 이용해 PPARγ를 활성화 한 그룹 2로 나눈 후 CT로 촬영, 혈관 내 석회화(5)의 크기를 비교했다.

이 결과 그룹 2가 1에 비해 칼슘 침착에 의한 석회화 크기가 2배 이상 작아졌다.
그룹 1에선 혈관 석회화 전구세포가 조골세포와 파골세포로 분화됐고, 조골세포에 의해 혈관에 쌓인 칼슘이 증가했다.
반면, 그룹 2에서는 혈관 석회화 전구세포가 PPARγ의 활성화로 인해 대부분 파골세포로 분화됐다. 즉 혈관에 쌓인 칼슘이 분해됐다는 뜻이다.

이런 결과는 골수로부터 유래된 특정 전구세포가 혈관 석회화를 조절하는 치료제로 적용될 수 있으며, 당뇨병 약제를 이용해 PPARγ를 활성화하면 동맥경화로 딱딱해진 혈관을 부드럽게 할 수 있다는 것을 시사한 것이다.

김효수 교수는 “Sca-1표지자만 발현된 혈관 석회화 전구세포는 조골세포와 파골세포 양 방향으로 분화가 가능하며, 특정 약물에 의해 조골세포 대신 파골세포로의 분화가 촉진된다는 사실을 증명했다” 며 “이것은 혈관 석회화로 인해 딱딱해진 혈관을 부드럽게 하는데 기여할 것으로 생각 된다”고 말했다.

이 연구는 세계적 학술지 PLOS Biology (Impact factor 11.5점) 2013년 4월호에 주요논문 해설과 함께 게재됐다.

이 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 주도하는 바이오 의료기술개발사업의 지원으로 추진됐다.

동물 실험 사진 설명

이소성 석회화 실험 모델= Sca-1 표지자만 발현된 전구세포를 주입한 그룹 1(불 은색)과 Csa-1 표지자만 발현된 전구세포 + PEARγ를 주입한 그룹 2(록색)으로 나눈 후 CO 촬영을 해 혈관 내 석회화의 크기를 비교한 사진이다. 그룹 2가 1에 비해 칼슘 침착에 의한 석회화 크기가 2배 이상 작아졌다.

동맥경화 내 혈관 석회화 유발 실험 모델 = 동맥경화가 있는 실험용 생쥐를 대상으로 아무 조치도 취하지 않는 군(대조군), Csa-1 표지자만 발현된 전구세포를 주입한 그룹 1(불 은색), Csa-1 표지자만 발현된 전구세포 + PEARγ를 주입한 그룹 2(초록색)으로 나눈 후 동맥 내 칼슘침착의 정도를 비교한 사진이다. 칼슘침착이 강할수록 까맣게 염색된다. 그룹1이 대조군이나 그룹 2에 비해 검게 염색된 부분이 유의미하게 많다는 것을 알 수 있다.

논문= 혈관 석회화 원인 치료가능성 최초 규명
Vascular Calcifying Progenitor Cells Possess Bidirectional Differentiation Potentials