보건타임즈 : 폐암 환자 암 조직서 '면역항암제 반응예측' 가능해진다

김혜련 교수, 세브란스 박성용 교수와 연세대 생명시스템대학 이인석, 하상준 교수 공동연구팀
'비소세포폐암 치료반응 예측 시그니처' 발굴
김 교수 "시그니처, 면역항암제 치료반응 정확하게 예측할 '반응예측법'으로 활용"
논문 'Nature Communications 최신호'에 게재

[보건타임즈] 비소세포폐암 환자의 암 조직에서 정밀 유전체 분석을 통해 면역항암제 치료반응을 예측할 수 있게 됐다.

이를 통해 그간 환자에 따라 다르게 나타나는 치료반응을 사전에 예측, 정밀한 면역 항암 치료를 할 수 있을 것으로 기대된다.

연세암병원 종양내과 김혜련 교수(사진 상단 左), 세브란스병원 흉부외과 박성용 교수(상단 右)와 연세대 생명시스템대학 이인석(하단 左), 하상준 교수(하단 右) 연구팀은 EGFR 돌연변이 폐암의 면역항암제 반응을 예측할 수 있는 면역세포 유전자 시그니처를 발견했다며 19일 이같이 밝혔다.

이 연구결과를 상세하게 정리한 논문(보기)은 'Dysregulation of TFH-B-TRM lymphocyte cooperation is associated with unfavorable anti-PD-1 responses in EGFR-mutant lung cancer'이란 주제로 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications, IF 14.919) 최신호'에 게재됐다.

국내 암 사망률 1위에 올라 있는 폐암은 폐 자체에서 발생하거나 다른 장기에서 전이돼 발생한다.
폐 자체에서 발생하는 원발성 폐암은 소세포폐암과 구분되는 비소세포폐암이 80%를 차지한다.
게다가 한국을 포함해 아시아인에게서 발병하는 비소세포성 폐암 중 약 50%에서 상피세포성장인자수용체(EGFR)에 유전자 돌연변이가 발견된다.

EGFR 돌연변이 폐암은 전체 폐암 환자에서 가장 빈번히 보이는 유전자 돌연변이를 가지는 암이다. 이 암은 면역항암제 치료에 대한 반응은 좋지 않은 것으로 알려져 있다.

면역항암제는 기존 항암제와 비교해 높은 반응률과 낮은 부작용을 보이며 장기생존율을 높인다는 장점이 확인돼 표준치료로 사용되고 있다.
하지만 치료반응이 균일하지 않은 데다 일부 환자에게서만 좋은 반응을 보인다는 것이 한계다.
이를 보완하기 위해 면역항암제 반응이 차이나는 원인을 암 조직의 종양미세환경 내부에서 밝히려는 연구가 세계적으로 한창이다.

연구팀은 면역항암제의 반응이 환자에 따라 차이가 나는 이유를 밝히기 위해 EGFR 돌연변이 폐암과 EGFR 야생형 폐암의 암 조직에 존재하는 면역세포를 세분화해 동적 변화를 모니터링하는 단일 세포 전사체 데이터를 분석했다.

이 결과, EGFR 돌연변이 환자에서 항체를 생성하는 면역세포 B세포와 세포성 면역을 매개해 암세포를 제거하는 CD8 T세포(TRM), B세포가 항체를 생산할 수 있도록 도와주는 CD4 T세포(TFH)가 감소했다. (그림 1)

또 암 조직에서 유전체 상호분석과 다중면역형광 염색 분석을 이용해 B세포, CD8 T세포, CD4 T세포 림프구들이 서로 3차 림프계 구조(TFH-B-TRM 네트워크)를 이뤄 국소적 상호작용을 통해 면역반응 증진에 기여하는 것을 확인했다.

반면, 특정면역세포 간의 네트워크로 형성된 3차 림프계 구조 형성에 형성 장애가 발생하면 면역항암제 치료반응이 낮게 나타났다.

연구팀은 EGFR 야생형 폐암에서 높게 나타난 유전자 시그니처를 이용해 실제 임상에 적용, 면역항암제 치료를 받은 폐암 환자의 유전자 데이터를 분석했다. (그림 2)

검증 결과, 면역항암제 치료를 받은 폐암 환자에게서 유전자 시그니처가 치료반응에 대한 높은 예측도를 보였다. (그림 3)

이 연구를 통해 발견된 유전자 시그니처는 비소세포폐암 환자의 면역항암제 치료반응을 정확하게 예측할 수 있는 반응예측법으로 활용할 수 있을 것으로 보인다.
TFH-B-TRM 네트워크로 구성된 3차 림프계 구조를 유도하기 위한 연구를 통해 치료전략 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

김혜련 교수는 "이 연구를 통해 발굴된 유전자 시그니처는 비소세포폐암 환자의 면역항암제 치료반응을 정확하게 예측할 수 있는 반응예측법으로 활용될 수 있다"면서 "향후 암 환자에게 향상된 면역 항암 치료를 할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

이 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발 차세대응용오믹스사업의 지원으로 수행됐다.