심태보 교수 연구팀, FLT 돌연변이 보유 마우스 모델 '종양 부피 90% 이상' 감소
다양한 조직 원발성 암과 전이 종양에 '새 치료제 개발' 가능 확인
심 교수는 "FAK과 FLT3 돌연변이종 저해할 수 있는 신규 선도물질 도출"
"후속 연구 통해 FAK와 FLT3 내성 돌연변이 저해할 새 약물 개발 기대"
논문, '저널 오브 메디시널 케미스트리 최신호'에 Front Cover article로 선정
[보건타임즈] 유방암을 유발하는 단백질 FAK(Focal Adhesion Kinase)의 활성을 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 발굴됐다.
이 선도물질은 유방암과 백혈병 표적치료제로 개발 가능할 것으로 기대되고 있다.
연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수(사진) 연구팀은 구조-활성 상관관계(SAR study)연구를 통해 FAK와 FLT3의 활성을 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발견해냈다.
이 연구결과를 상세하게 정리한 논문(보기)은 Identification of Thieno[3,2‑d]pyrimidine Derivatives as Dual Inhibitors of Focal Adhesion Kinase and FMS-like Tyrosine Kinase 3이란 주제로 의약화학 최상위 연구자료집 '저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry, IF: 7.446) 최신호'에 Front Cover article로 선정됐다.
이에 따르면 세포의 접착, 이동 과정에 관여하는 국소-접착 관련 단백질 키나아제 FAK는 세포의 생존뿐만 아니라 세포 간 접착에 중요한 역할을 한다.
FAK의 과발현은 유방암, 난소암, 대장암, 뇌암 등 다양한 조직의 원발성 암과 전이성 종양을 유발해 이를 저해하면 암세포의 전이와 성장을 막을 수 있다.
FAK는 암 조직이 몸에서 더 이상 자라지 않게 도움을 주는 혈관신생 기능뿐 아니라 항종양 면역에도 중요한 역할을 한다.
FAK 단백질 저해제의 개발은 암 발생과 전이를 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있지만, 현재까지 FAK 저해 기전의 약물은 출시되지 않았다.
연구팀은 FAK 단백질을 조절할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질을 도출하기 위해 신규 저해제 40종을 설계-합성했다.
이의 구조-활성 상관관계(SAR study) 연구를 통해 최종 최적의 대표화합물을 선별했다.
대표 삼중음성유방암(TNBC) 세포를 이종이식한 마우스 모델에 대표화합물(26번 저해제)을 경구 투여한 결과 유방암 종괴 부피가 감소했다. (그림 1)
70 mpk를 투여했을 때 대조군과 비교해 50% 이상 줄어들었으며 기존 대표 FAK 저해제(PF562271)와 비교해 같은 용량에서 종괴 부피 감소 효과가 더 우수했다.
유방암 전이 모델에서도 대표화합물(26)을 마우스 모델에 경구 투여했을 때 림프절을 통한 유방암 전이가 확연하게 감소함이 확인됐다.
또 연구팀은 이 대표화합물을 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 발생하는 FLT3(FMS-like tyrosine kinase3) 돌연변이에도 적용했다.
FLT3 돌연변이는 급성 골수성 백혈병 환자 중 40%가 보유하고 있다.
기존에 FLT3 돌연변이를 표적으로 하는 FLT3 저해제가 FDA 승인됐지만, 기존 저해제에 대한 내성 돌연변이종의 출현으로 내성을 극복할 수 있는 저해제의 개발이 필요한 실정이다.
이에 연구팀은 FLT 돌연변이를 보유한 종양 이식 마우스 모델에 대표화합물(26)을 경구 투여했다.
이 결과, 이식된 FLT 돌연변이를 보유한 종양의 부피가 90% 이상 감소했음이 확인됐다. (그림 2)
심 교수는 "이 연구를 통해 FAK과 FLT3 돌연변이종을 효과적인 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다"며 "후속 연구를 통해 FAK와 FLT3 내성 돌연변이를 저해할 수 있는 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.
기사최종편집일: 2024-04-29 14:16:54
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