임수 교수 "관상동맥 포함한 '중요혈관 보호-심혈관질환 발생 감소'에 기여"
GLP1 유전자 탑재된 바이러스 혈관 내 직접 주입 '항동맥경화 효과'
동맥경화 관련된 'MMP-2 발현 감소'
세포 증식 촉진하는 '단백질 발현 저해'
'염증단백 수치 떨어뜨린다'
[보건타임즈] 국내 당뇨병 환자가 지난 20년 동안 폭발적으로 증가해왔거나 계속 늘고 있다.(그림 1. 위약대비 GLP1 항진제 투여에 대한 경동맥 내중막 두께 (동맥경화) 비교 )
이 기간 동안 우리나라 국민의 식단에 고지방, 고칼로리의 서양식이 많아진 반면에 신체 활동량은 줄면서 에너지 과잉 상태에 이른 것에 우리 신체가 잘 적응한 것이 원인으로 지목되고 있다.
이 결과 지난해 발표된 대한당뇨병학회 자료에 따르면 우리나라 30세 이상 성인 중 13.7%가 당뇨병을 가지고 있는 것으로 확인되기도 했다.
또 당뇨병은 2010년 이후 국내 사망원인의 다섯 번째 순위에 올랐을 뿐만 아니라, 당뇨병으로 야기되는 심근경색, 뇌졸중과 같은 심혈관질환의 사망률까지 합치면 암 사망률과 필적할 정도로 공중보건학적 의미가 큰 질환이다.
최근 10년 동안 새로운 약제가 개발돼 당뇨병 환자의 혈당 강하에 기여하고 있지만, 당뇨병 환자에게 가장 치명적인 심혈관질환의 발생과 이로 인한 사망위험을 감소시키는 약제는 거의 없었다.
이러한 시점에서, 최근 개발된 인슐린 분비를 증가시키는 주사형 치료제 'GLP1(Glucagon-like Peptide 1) 항진제'가 당뇨병 환자의 심혈관질환 발생과 사망률을 감소시킨다고 보고돼 학계의 관심을 끌고 있다.
이 보고결과는 학계뿐 아니라 당뇨병 환자들에게 희망적인 소식이었지만 GLP1 항진제가 어떻게 심혈관 보호 효과를 나타내는지, 어떠한 기전으로 사망률 감소 효과를 가져 온 것인 지엔 설명이 부족했다.
이에 분당서울대병원 내분비내과 임수 교수(사진)팀은 'GLP1 항진제의 심혈관 보호 효과의 기전'을 세계 최초로 규명한 논문을 발표, 의학계의 주목을 받고 있다.
먼저 연구팀은 동물 모델을 통해 경동맥에 동맥경화를 유발한 실험쥐를 세 그룹으로 나눈 후, 위약을 피하 주사한 경우, GLP1 항진제를 피하 주사했을 때, GLP1 유전자가 탑재된 아데노바이러스를 혈관 내 직접 주입하는 상태를 서로 비교, 분석해 들어갔다.
이중 위약과 GLP1 항진제의 피하주사는 동맥경화 유발 전후로 3주간 하루 1번 투여했으며 혈관 내 직접 투약 군엔 GLP1 유전자를 20분 동안 혈관으로 주입했다.
연구팀은 이처럼 각 약물을 투여한 후 경동맥을 적출, 내중막 두께(동맥경화)를 비교했다
이 결과, GLP1 항진제 피하주사군에게서 위약 군보다 25%, GLP1 항진제 혈관 내 주입군은 58%의 동맥경화 감소 효과를 나타냈다(그림 1).
이와 함께 GLP1 항진제는 조그만 자극에도 혈관 내벽을 구성하는 혈관평활근세포가 과도하게 증식, 동맥경화와 혈관 재협착 등 혈관질환을 일으키는 당뇨병 환자의 혈관평활근세포의 증식과 이동을 감소시켰으며 염증세포의 뭉침 현상을 개선한 사실을 확인됐다.
세포실험에선 동맥경화와 직결되는 혈관 내 MMP-2의 발현이 GLP1 피하주사 군이 위약군보다 감소했다.
연구팀은 이를 통해 GLP1이 혈관 내 주입한 군에서 가장 크게 줄어든 사실을 확인했다(그림 2). (MMP-2는 혈관손상 시 활성화되는 물질로 혈관벽을 유지시키는 콜라겐을 분해하며 동맥경화를 악화시킨다.)
GLP1 투약 군에서는 식후 혈당과 인슐린의 저항성이 감소, 동맥경화의 개선효과와 인슐린 저항성의 개선이 동시에 일어나는 양의 상관관계를 보였다.
여기에 항동맥경화 작용을 하는 아디포넥틴 호르몬 수치를 높인 반면 염증 인자인 C-반응성단백의 수치를 떨어뜨렸다.
그림 2. 위약 대비 GLP1 항진제 투여 후 MMP-2 발현 비교
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| (동맥경화와 직결되는 MMP-2는 혈관손상 시 활성화되는 물질로 많이 발현될수록 동맥경화가 심해진다) |
이를 종합하면, GLP1 항진제를 혈관 내 직접 투여했을 때, MMP-2의 발현을 감소시키면서 아디포넥틴 수치를 올려 항동맥경화 효과를 나타냈으며, 동맥경화를 유발하는 염증 반응을 저하하는 등 다양한 개선 효과를 통해 당뇨병 환자에서 동맥경화의 발생과 악화억제에 GLP1 항진제가 중요한 역할을 했음을 입증하게 됐다는 게 연구팀의 설명이다.
더욱이 GLP1은 혈관 내피세포에 작용, 혈관 기능을 개선시키며 관상동맥을 포함한 중요 혈관을 보호했다.
임 교수는 이번 연구에서 밝혀졌듯 염증물질의 발생 감소, 혈관확장 물질 생성, 혈관 내피세포 기능 개선 등 다각적인 효과를 통해 동맥경화를 예방하는 효과에 기여한다고 볼 수 있다고 말했다.
임 교수는 "최근 발표된 대규모 임상연구에서 GLP1 항진제가 심혈관질환 발생과 사망률을 낮춘다는 결과들이 보고돼 왔지만, 기전을 충분히 설명하기엔 부족했다"며, "이 연구가 가지는 의미는 첫째, 새로운 당뇨병 약제인 GLP1 항진제의 항동맥경화 효과의 기전을 입증했다는 점, 둘째, 향후 새로운 당뇨병 약제의 심혈관 시스템에 미치는 효과를 규명하는 교과서적인 연구방법론을 보여줬다는 점을 꼽을 수 있다"면서 "이 결과가 당뇨병 분야의 대표연구로 자리를 잡을 수 있을 것"이라고 전했다.
이 연구 논문은 GLP1 항진제의 당뇨병 혈관 합병증의 개선 효과를 세계 최초로 규명한 공로를 인정받아 국제적 과학 저널 '심혈관 연구지(Cardiovascular Research)'에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-04-26 22:33:08
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