석승혁 교수·의학연구원 정혜원 연구조교수 연구팀과 서울대병원 최홍윤 교수 공동연구
마크로파지 매개 미세환경 조성에 관여 'galectin-1' 발굴, 종양 쥐 모델 통해 검증
크로파지 제거 대신 'galectin-1 타겟' 적용하면 치료 한계 극복과 항암효과 극대화
종양 내 마크로파지 제거, '암세포와 T세포' 가장 큰 변화 관찰
암 전이 능력 의미하는 EMT 감소‥암세포 공격하는 'CD8 T세포의 수' 증가
논문, 세계적 권위 국제학술지 'Theranostics 온라인판'에 게재
[보건타임즈] 국내 의과대학 연구진이 단일세포 전사체를 이용, 초기 종양 성장단계에 관여하는 마크로파지 매개 미세환경을 다각도로 규명해냈다. (논문보기)
이를 통해 면역억제 환경 조성에 관여하는 핵심 인자를 발굴했다.
이로써 단일세포 전사체를 분석, 마크로파지에 의해 종양 성장 초기 단계부터 T세포 면역 활성화와 암세포의 전이 능력이 조절되는 것을 밝힐 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
서울대학교 의과대학 미생물학교실 석승혁 교수(사진 좌, 교신저자) 서울의대 의학연구원 정혜원 연구조교수(중, 제1저자) 연구팀과 서울대병원 핵의학과 최홍윤 교수(우) 연구팀은 "마크로파지 매개 미세환경 조성에 관여하는 핵심 인자 galectin-1을 발굴, 종양 마우스 모델을 통해 검증했다"면서 "이 결과를 토대로, 마크로파지 전체를 제거하는 전략 대신 마크로파지가 면역억제성 미세환경 형성에 관여하는 가장 결정적 핵심 인자 galectin-1을 치료적 타겟으로 적용한다면 현 치료전략의 한계점을 극복, 항암효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다"며 16일 이같이 발표했다.
최근 보고에 따르면, 항암제 시장의 연평균 성장률은 9~12%다.
전체 항암제 분야 중 면역항암제는 2025년까지 500억 달러(57조 4,350억 원)까지 성장할 것으로 예측된다.
이렇듯 제약시장의 급성장에도 불구, 현재 항암 면역항암제의 가장 큰 시장을 차지하는 anti-PD1/PD-L1 면역관문 억제제의 치료 효율은 암종에 따라 차이가 있지만 평균적으로 20~30%로 보고되고 있다.
면역관문 억제제를 비롯한 면역항암제 저항성의 원인으로 T세포 자체 이외에 T세포를 강력하게 조절하는 면역억제성 세포 마크로파지를 지목할 수 있다.
종양 마크로파지는 미세환경 내 상당수를 차지하는 주요 구성 세포로 혈관 신생 작용, 면역억제, 혈관 이외 기질 (extracellular matrix) 조절 등을 통해 암세포에게 유리한 환경을 조성, 암세포 성장과 전이를 도와주는 것으로 알려져 있다.
현재 마크로파지의 치료적 타겟팅은 주로 종양 미세환경 내 마크로파지를 제거하는 방식으로 접근한다.
종양 미세환경엔 암세포를 제거, T세포를 활성화시킬 수 있는 염증성 마크로파지도 함께 존재해 이를 제거할 전략을 사용하면 면역억제성 마크로파지(적군)와 염증성 마크로파지(아군)가 함께 제거돼 타겟 이외 전신 부작용 뿐만 아니라 T세포 활성화와 항암 효능이 상대적으로 감소한다는 한계가 있어왔다.
연구진은 종양 미세환경 내 마크로파지에 의해 가장 결정적으로 조절 받게 되는 핵심 세포와 타겟을 발굴하기 위해 유방암 모델에서 마크로파지 선택적 제거 약물 클로드로네이트를 주입한 뒤, 단일세포 전사체 기반으로 마크로파지 유무에 따른 종양 미세환경 내 암세포와 면역세포를 분석했다.
이 결과 종양 내 마크로파지를 제거했을 때 암세포와 T세포에서 가장 큰 변화가 관찰됐다. (그림)
암세포 전이 능력을 의미하는 EMT(epithelial-to-mesenchymal transition)는 감소했으며 암세포를 공격하는 CD8 T세포의 수가 증가했다.
이를 통해 마크로파지가 암 전이와 면역억제 환경 조성에 주요 역할을 하는 것이 확인됐으며 마크로파지 의존적 조절 인자로 galectin-1이 관여하는 것을 종양 마우스 모델에서 검증했다.
"단일세포 전사체 분석을 이용, 마크로파지 유무에 따른 종양 미세환경을 분석한 결과 마크로파지에 의해 종양 성장 초기 단계부터 T세포 면역 활성화와 암세포의 전이 능력이 조절되는 것을 밝힐 수 있다"는 게 연구팀의 설명이다.
연구팀은 이러한 마크로파지 매개 미세환경 조성에 관여하는 핵심 인자 galectin-1을 발굴, 종양 마우스 모델을 통해 검증했다.
연구팀은 "이를 토대로, 마크로파지 전체를 제거하는 전략 대신 마크로파지가 면역억제성 미세환경 형성에 관여하는 가장 결정적 핵심 인자 galectin-1을 치료적 타겟으로 적용한다면 현 치료전략의 한계점을 극복, 항암효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다"고 밝혔다.
이 연구는 한국연구재단 신약단 원천기술개발사업의 지원으로 수행됐다.
이 연구 결과를 상세하게 정리한 논문은 'Finding a novel therapeutic target to reverse immune suppression and induce antitumor immune responses(암 면역치료 효과를 향상시킬 수 있는 항암 치료 타겟 발굴)'란 주제로 세계적 권위 국제학술지 'Theranostics(인용지수 12.4)' 1월 1일 온라인판에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-04-29 19:07:48
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