이상연 교수팀 [충북대병원 이비인후과 남동우 교수, 윤예진 연구교수] 공동연구
SIX1 유전자 가진 '아가미-귀-콩팥증후군 환자' 유전형과 임상 표현형 제시
SIX1 돌연변이두, DNA 결합능 유의 감소했으나 일부 돌연변이, '핵 내로 이동에 문제'
모든 돌연변이, '전사활성도 능력' 유의하게 감소
논문 1, 국제학술지 'Scientific Reports'에 게재
중이 수술 받은 한국인 아가미-귀-콩팥증후군 '약 66.7%' 유전진단
중이 수술을 받은 귀 중 '60% 치료 성공적‥40% 치료되지 않았다'
논문 2, '미국이과학회지(Otology&Neurotology)'에 게재
[보건타임즈] 아가미-귀-콩팥증후군은 4만명 중 1명에게서 발생하는 희귀질환이다.
주로 EYA1, SIX1, SIX5 등 전사인자 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발병한다.
이 병은 새열기형, 전이개누공, 외이기형, 난청과 신장의 이상소견을 보이는 유전질환이다.
여기에 대부분 난청을 동반하는 증후군성 난청의 대표 희귀질환이다.
서울대병원 임상유전체의학과·이비인후과 이상연 교수(사진 좌 제1저자)팀 [충북대병원 이비인후과 남동우 교수(중), 서울대병원 윤예진 연구교수(우)]은 중증 증후군성 난청 코호트를 이용, 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 유전형과 임상 표현형을 제시하는 것은 물론 수술 결과의 유용한 예후 인자와 분자-유전학적 기전을 규명한 연구결과(논문 1, 논문 2 보기)를 23일 발표했다.
난청은 발생한 위치에 따라 소리가 전달되는 경로에 문제가 생긴 전음성 난청, 소리를 감지하는 부분에 문제가 발생한 감각신경성 난청, 전음성 난청과 감각신경성 난청 복합적으로 나타난 혼합성 난청으로 나뉜다.
혼합성 난청은 난청이 있는 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 절반 이상에서 소견을 보인다.
전음성 난청을 해결하기 위해 이비인후과에서 중이 수술을 한다.
하지만 지금껏 아가미-귀-콩팥증후군 환자 중 중이 수술에 적절한 후보군과 이에 관련된 인자가 무엇인지 깊이 연구된 바 없었다.
이 교수팀은 중증 증후군성 난청 코호트를 이용, 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 임상 표현형과 유전형을 탐색, 중이 수술 결과를 정성적·정량적으로 분석해 수술 결과의 유용한 예후 인자를 제안하하기 위해 연구를 시작했다.
이 연구 결과를 다룬 논문 2은 'Phenotypic and molecular basis of SIX1 variants linked to non‑syndromic deafness and atypical branchio‑otic syndrome in South Korea'란 주제로 '미국이과학회지(Otology&Neurotology)'에 게재됐다.
중이 수술을 받은 한국인 아가미-귀-콩팥증후군 가계를 대상으로 전장유전체분석을 포함해 각 단계 유전검사를 했다.
이 결과, 약 66.7%에게서 유전진단이 된 것으로 나타났다.
전장유전체분석 기반으로된 2종의 새로운 EYA1 구조 돌연변이가 확인돼 아가미-귀-콩팥증후군 관련 유전형 스펙트럼이 확장됐다.
중이 수술을 받은 귀 중 60%는 성공적으로 치료됐으며 40%는 치료되지 않았다.
성공적인 결과를 얻은 귀 모두 정상적인 전정수도관을 가지고 있었다.
반면 잘 치료가 되지 않은 귀 가운데 대부분에선 '확장된 전정수도관(EVA, enlarged vestibular aqueducts)'이 나타났다.
EVA는 달팽이관 내 림프에서 뇌로 연결되는 뼈로 된 수도관인 전정수도관이 일정 크기보다 비정상적으로 커지는 것으로 소리나 균형 정보가 제대로 입력되지 않아 청각장애나 균형장애가 발생할 수 있다.
즉, EVA의 유무가 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 중이 수술의 예후를 결정하는 유의한 인자인 것으로 확인됐다.
EVA가 없는 환자군에서 중이 수술의 성적은 우수했다. (그래프)
이 교수는 "이 연구 결과는 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 중이 수술이 항상 금기임을 제시했던 기존의 연구 결과에 반하는 것"라며 "확장된 전정수도관(EVA)을 동반하지 않는 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 중이 기형에 입각한 맞춤형 수술을 시행하면 유의한 청력 회복 이끌 수 있음을 제시하는 연구 결과여서 의미가 크다"고 밝혔다.
이 연구팀과 다른 이상연 교수팀(제1저자 윤예진 연구교수·이소민 석사과정)은 한국인 아가미-귀-콩팥증후군 코호트를 대상으로 SIX1 유전자 돌연변이의 유전형과 임상 표현형을 제시, 분자-유전학적 기전을 밝히기 위해 추가 연구에 들어갔다.
이유는 그간 아가미-귀-콩팥증후군을 유발하는 EYA1보다 SIX1 유전자 돌연변이의 유전형과 임상 표현형 연구가 매우 부족했기 때문이다.
이 연구에선 전장유전체분석을 포함한 단계별 유전검사를 통해 3종의 새로운 돌연변이를 포함한 SIX1 돌연변이를 확인했다.
SIX1 돌연변이를 가진 환자 모두에서 아가미-귀-콩팥증후군의 전형적인 진단 기준을 만족하지 못하는 '비증후군성 난청' 또는 '비정형 아가미-귀-콩팥증후군'의 특징을 보였다는 게 연구팀의 설명이다.
추가로 EYA1 유전자 돌연변이에 의한 아가미-귀-콩팥증후 가계와 임상표현형을 비교 분석한 결과, SIX1 유전자 돌연변이에 의한 표현형은 EYA1 유전자 돌연변이보다 난청을 제외한 대부분의 표현형 항목에서 통계적으로 유의하게 수치가 낮았다.
또 EYA1-SIX1-DNA 복합체 이론에 기반으로 한 구조모델링, 단백질 발현, 면역세포염색 검사, 면역침강법·DNA 결합능·전사활성도 분석 등 체계화된 기능분석을 통해 SIX1 돌연변이의 분자-유전학적 기전을 확인했다.
EYA1-SIX1-DNA 복합체는 아가미-귀-콩팥증후군의 발달과 관련된 전사와 표적 유전자를 조절한다.
이 결과, 이 연구에서 확인된 SIX1 돌연변이 모두에서 EYA1과 복합체 형성은 정상적으로 이뤄졌으나 DNA 결합능이 유의하게 감소되거나 혹은 일부 돌연변이에선 전사활성을 위한 핵 내로 이동에 문제가 있음이 발견됐다.
궁극적으로, 모든 돌연변이에서 전사활성도 능력은 유의하게 감소했다.
연구팀은 이 연구 결과를 바탕으로 SIX1 돌연변이의 병인 기전을 확인함으로써 SIX1 돌연변이에 의한 EYA1-SIX1-DNA 기능적 결함은 비증후군성 난청 또는 비정형 아가미-귀-콩팥 증후군 질환을 유발할 수 있음을 제시했다.
이 교수는 "이번 연구 결과는 유전형-표현형 상관성을 바탕으로 아가미-귀-콩팥증후군 환자의 유전 진단과 원인 유전자에 입각한 환자 상담과 치료에 중요한 근거자료로 사용될 것으로 기대한다"며 "이처럼 EYA1-SIX1-DNA 복합체 이론에 따른 체계적인 기능분석 방법론을 제시함으로써 아가미-귀-콩팥증후군 기능 연구와 희귀질환을 유발하는 전사인자 유전자 연구에 응용될 수 있을 것"이라고 전망했다.
연구 2건은 모두 이건희 소아암희귀질환사업단으로부터 지원을 받아 수행됐다.
이 연구 결과를 상세하게 정리한 논문 1은 'Molecular Genetic Etiology and Revisiting the Middle Ear Surgery Outcomes of Branchio-Oto-Renal Syndrome: Experience in a Tertiary Referral Center'란 주제로 국제학술지 '사이언티픽 리포트(Scientific Reports)'에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-05-01 06:40:12
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