보건타임즈 : 담관암 유전자 분석 '항암제 치료반응' 예측

'병리학-약리학-종양내과-간담췌외과' 공동연구진
치료반응 예측할 '주요 인자' 찾아내다
담관암 환자서 'KRAS, HER2, SMAD4 등' 다양한 유전자 돌연변이 확인
연구진 "치료반응 예측할 종양의 유전적 특성 규명"
논문, 미국 간학회 대표 저널 Hepatology에 게재

[보건타임즈] 예후가 안 좋은 담관암의 유전자 분석을 통해, 면역항암제와 일반항암제를 투여시 환자의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아냈다.

이로써 각 환자 개인에 적절한 정밀 맞춤 치료할 가능성을 기대할 수 있게 됐다.

이 연구는 연세대 의대 병리학-약리학-종양내과-간담췌외과로 구성된 공동연구진의 협업으로 수행됐다.

이 연구결과를 다룬 논문은 '담관암의 분자적 특성 분석을 통한 일반항암제와 PD-1/PD-L1 면역관문차단 항암제 반응 예측(Molecular Characterization of Biliary Tract Cancer Predicts Chemotherapy and PD-1/PD-L1 Blockade Responses)'이란 주제로 미국 간학회의 대표 저널 Hepatology(IF 14.679) 4월 21일 자에 게재됐다.

이 연구의 교신저자로 박영년(병리학/사진 상단 左), 최혜진(종양내과/상단 中) 교수, 제1 저자로 윤지훈(약리학, 현 Harvard Medical School;/상단 右), 김민환(종양내과/하단 左), 장미(현 일산병원 병리과/하단 右) 교수가 각각 참여했다.

이 논문에 따르면 국내 암 사망률 6위에 올라 있는 담관암은 예후가 좋지 않을 뿐만 아니라 환자 개인 간 병의 진행 정도 차이가 크다.
유방암, 폐암, 흑색종 등은 많은 연구를 통해 생존율이 크게 개선됐지만, 담관암은 발병 기전의 이해가 매우 부족해 발병원인, 조기 검진 방법이 아직 확립되지 않은 상태다.
게다가 반응 예측 바이오마커가 없어서 면역항암제에 효과가 있는 환자를 선택, 임상연구를 진행할 수 없었다.

이러한 상황에서 연구팀은 면역항암제의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아내기 위해 연세암병원 췌장담도암센터에 내원한 재발성, 전이성, 절제 불가 담관암 환자 121명에게 시행한 종양 '차세대 유전자 염기서열 분석법(NGS) 검사 결과'를 종합, 분석하기에 이르렀으며 담관암 환자 대부분에게서 KRAS, HER2, SMAD4 등 다양한 종류의 유전자 돌연변이가 확인됐다. (그림 1)

특히 간 내 담관암 환자에게서 발견된 유전자 돌연변이는 ▲ BAP1, IDH1/2가 많은 소담관(small duct) 유형 ▲ KRAS, SMAD4가 많은 대담관(large duct) 유형으로 나눌 수 있었다. (그림1)
이 결과 항암제 반응은 '대담관 유형'이 소담관 유형의 담관암보다 더 좋지 않았다.

최근 주목받는 항 PD-1/PD-L1 면역관문억제제로 치료받은 48명의 환자를 분석한 결과, 병리 조직 검사상 종양을 침투하는 'T 면역세포가 많은 환자'가 면역항암제 반응이 좋았다. (그림 2)

반면 KRAS 돌연변이가 있거나, 많은 유전자 복제수 변이(copy number alteration)를 가진 환자의 약 95%는 면역항암제 치료에 반응하지 않았으며 T 면역세포 밀도가 낮았다. (그림 2)

연구진은 이러한 결과를 근거로 면역항암제 반응을 예측하는 주요 인자로 ▲ KRAS 유전자 돌연변이 ▲ 유전자 복제수 변이 ▲ T 면역세포 침윤밀도를 지목했다.

연구진은 "이를 통해 진행성 담관암 환자의 NGS 검사와 환자의 치료반응을 종합적으로 분석해, 치료반응을 예측할 수 있는 종양의 유전적 특성을 규명하게 됐다"면서 "'면역항암제 반응성이 유전자 돌연변이와 병리 검사상 T 면역세포의 침윤밀도에 따라 달라짐'을 확인, 담관암의 면역학적 특성 이해에 크게 기여하게 됐다"며 이 연구의 의미를 밝혔다.

연구진은 또 "담관암에서 면역항암제 효과를 예측할 바이오마커와 면역항암제 저항성을 극복할 수 있는 환자 선택, 다양한 병합 요법의 개발에 가이드를 각각 제시해, 정밀의료를 실현할 밑거름이 될 것으로 기대된다"고 덧붙였다.