재발률 기준 '약제 내구성' 다른 항암제보다 앞선다
연구팀 "난치성 ROS1 폐암서 다양한 치료 옵션 가능성 제시"
[보건타임즈] ROS1 양성 폐암의 표적치료제로 레포트렉티닙의 효능과 효과 등 유효성(사진 참조,논문 요약)이 확인됐다.
이에 따라 이전에 치료력이 없는 ROS1 양성 폐암과 크리조티닙에 내성을 보이는 ROS1 양성 폐암을 치료할 새 치료제로써 레포트렉티닙이 적응증 허가를 받을 가능성이 커졌다.
연세암병원 폐암센터 조병철‧김혜련 교수 연구팀과 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ROS1 양성 폐암에서 레포트렉티닙의 우수한 치료 효과를 확인했다며 최근 이같이 밝혔다.
이 연구는 한국연구재단의 지원을 받았으며 이를 다룬 논문은 Repotrectinib Exhibits Potent Antitumor Activity in Treatment-Naïve and Solvent-Front-Mutant ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer란 제목으로 저명한 국제 학술지 임상암연구(clinical cancer research, IF 8.911) 최신호에 게재됐다.
건강보험심사평가원에 따르면 지난해 폐암으로 진단받은 환자는 10만 134명으로 2015년 이후 계속 증가하고 있다.
2015년 7만 3671명이던 환자는 2016년 7만 9729명, 2017년 8만 4132명, 2018년 9만 2747명에서 2019년 10만 명을 넘어섰다.
이 중 비소세포폐암이 80~85%의 비중을 차지했다.
ROS1은 2012년 폐암 유발인자로 처음 보고된 뒤 전체 비소세포폐암의 약 1~3%를 차지하는 것으로 보고되고 있다.
이 질환은 폐선 암이나 비흡연자에서 주로 발생한다.
현재 미 식품의약처(FDA)가 ROS1 양성 폐암 치료제 승인한 약으론 크리조티닙(Crizotinib)과 엔트렉티닙(Entrectinib)이 유일하다.
크리조티닙은 1차 표준치료요법으로 사용한다.
ROS1 폐암은 약제 내성 돌연변이가 빈번히 발생, 중추신경계 전이가 높다.
표적치료제를 사용한 후 1~2년 내 내성이 발생한다.
대개 치료 전 ROS1 양성 환자의 36%에게서 뇌로 전이가 나타난다.
전이가 없는 환자도 크리조티닙 치료 후 약 50%에서 뇌 전이가 발생하지만 1차 치료 이후 사용할 수 있는 치료 약이 마땅히 없는 실정이다.
최근에서야 세리티닙(Ceritinib)과 롤라티닙(Lorlatinib), 레포트렉티닙(Repotrectinib) 등의 효과를 임상 연구가 진행 중이다.
이번에 연구팀은 치료 경험이 없거나 치료 후 내성 돌연변이를 가진 ROS1 양성 환자로부터 환자 유래 전임상 모델을 구축해 임상적으로 이용 가능한 5종의 ROS1 표적치료제들의 치료 효과를 확인했다.
연구결과 치료 경험이 없는 환자에서 추출한 세포(YU1078)실험에서 현재 표준치료제로 사용 중인 크리조티닙과 엔트렉티닙과 비교했을 때 레포트렉티닙과 롤라티닙이 세포 증식이나 하류 신호체계(전이 등)를 가장 강력하게 억제했다.
YU1078을 마우스에 이식한 결과도 레포트렉티닙과 롤라티닙이 종양 억제력이 탁월했다.
레포트렉티닙과 롤라티닙의 암세포 성장억제(TGI)가 각각 189.2%로 나타났지만 크리조티닙은 150.7%, 엔트렉티닙은 124.9%로 세리티닙의 64.7%에 불과했다.
이와 달리 종양을 이식한 마우스를 대상으로 한 약재 내구성 평가(약물 투여 중단 후 재발률)에서 롤라티닙은 20일이 지나자 약 50%(4마리 중 2마리)에서 종양이 재발했다.
레포트렉티닙은 60일 후 25%(4마리 중 1마리)에서 종양이 재발했음을 확인했다.
연구팀은 전이된 ROS1 폐암에서 치료 효과도 평가했다.
폐암은 뇌와 중추신경계로 잘 전이된다.
YU1078 세포를 마우스에 이식한 두개 내 종양 모델(YU1078-derived intracranial tumor model)에서 뇌혈관 장벽(Blood-brain barrier, BBB)에 투과 능이 있는 것으로 알려진 엔트렉티닙과 비교해 레포트렉티닙은 탁월한 BBB 투과 능과 함께 중추신경계에서 종양 억제 효과를 보였다.
BBB는 혈액에서 뇌로 들어가는 물질을 선택적으로 투과시키는 장벽이다.
산소나 물 등은 투과시키지만 세균이나 항암제 등이 뇌로 옮겨가는 것을 막아 전이된 암을 치료하기가 힘들다.
레포트렉티닙을 투여한 두개 내 종양 모델 마우스는 평균 110일 이상 모두 생존했으나 비히클과 엔트렉티닙을 투여한 마우스의 평균 생존 기간은 각각 49일과 57일에 그쳤다.
이 연구결과는 임상시험에 등록된 환자에서 관찰된 레포트렉티닙의 전신과 두개 내 종양 변화 결과와 같았다.(사진 참조)
1차 표적치료제 치료 후 가장 흔하게 발생하는 내성 돌연변이(ROS1-G2032R)를 대상으로 한 연구에서도 레포트렉티닙의 우수한 항종양 효과가 입증됐다.
크리조티닙 치료 후 G2032R가 발생한 환자로부터 구축된 세포(YU1079)와 이 세포주를 이식한 마우스에서 롤라티닙은 22.7%의 TGI를 보인 반면, 레포트렉티닙은 102.1%의 TGI로 종양 성장을 효과적으로 억제했다.
엔트렉티닙 치료 후 G2032R가 발생한 환자로부터 구축된 이종 이식 마우스(YHIM1047)에서도 142.8% TGI로 레포트렉티닙의 강력한 항종양 능력을 나타냈다.
조병철 교수는 "이 연구결과는 레포트렉티닙이 ROS1 양성 폐암의 표적치료제 중 가장 우수한 약물이라는 근거를 제시한 것"이라며 "1차 표적치료제뿐만 아니라 전이암에도 탁월한 효과를 보여 크리조티닙이나 엔트렉티닙과 함께 다양한 치료 옵션의 가능성을 확인했다"고 평가했다.
김혜련 교수는 "ROS1 양성 폐암의 경우 연구를 위한 전임상 플랫폼이 제한적인 상황에서 환자 유래 전임상 모델을 통해 임상시험에 등록된 환자에서 관찰된 레포트렉티닙의 임상적 효능을 뒷받침하는 자료"라고 덧붙였다.
레포트렉티닙은 한국을 포함한 여러 나라에서 ROS1 양성 폐암을 대상으로 임상 연구 중이다.
기사최종편집일: 2024-04-26 22:33:08
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