보건타임즈 : 'HER2 양성 유방암 표적치료제 내성 억제제' 발굴, 효과 입증

서재홍 교수 연구팀(암연구소 김지영·김윤재 연구교수, 박민수 박사, 정은선 연구교수)

새로 'HSP90' C-말단 억제하는 저분자 물질 HVH-2930 개발

표적항암제에 내성 가진 HER2 유방암 동물실험‥'HVH-2930', 'HSP90' 단백질 억제

'HER2 양성 유방암 세포와 신호전달 경로 억제' 유방암 세포 사멸 유도

암 줄기세포도 억제함으로써 '재발과 전이 예방 효과'까지 확인

논문, 약리학 분야 최고 권위 국제학술지 '테라노스틱스' 표지 장식

[보건타임즈] 국내 대학병원 연구진이 질환의 진행, 악화가 빠르면서 공격적인 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제(HVH-2930)를 발굴, 효과를 입증(논문보기)해냈다.

고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수(사진 좌로부터 첫 번째) 연구팀[고대 의대 암연구소 김지영(두 번째), 김윤재 연구교수(세 번째) / 제1저자= 고대 의대 정은선 연구교수(네 번째) 의과학과 박민수 박사(다섯 번째)은 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제(HVH-2930)를 발굴, 효과를 증명했다며 30일 이같이 발표했다.

HER2 양성 유방암은 인간 상피세포 증식인자 수용체가 활성화된 암이다.

이 암은 진행 속도가 빠르면서 공격성을 갖고 있으며, 전체 유방암 환자의 약 20%를 차지한다.

HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단클론 항체, T-DM1(캐싸일라), T-DXd(엔허투)와 같은 HER2-표적 항체-약물 접합체(ADC, antibody-drug conjugates)의 개발로 생존율이 크게 향상됐다.

하지만 표적치료제 내성 문제가 지속해서 제기돼 왔다.

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 'HSP90'는 약물 내성, 암의 증식과 전이에 관여하는 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등) 약 200개의 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론으로 정상 세포보다 암세포에서 발현이 현저히 높다.

현재까지 'HSP90'을 저해하는 18개의 약물이 암 환자를 대상으로 임상에 들어갔지만, 독성과 열충격 반응(Heat Shock Response) 등의 문제로 승인을 받지 못했다.

이에 연구팀은 기존에 시도됐던 'HSP90'의 N-말단을 억제 방식과는 다른 새로운 접근으로 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 저분자 물질 HVH-2930을 개발, 효과를 확인했다.

실험실 연구 결과 HVH-2930은 기존 임상 실패의 문제가 됐던 열충격 반응을 유도하지 않았으며, 정상 세포의 독성을 최소화해 HER2-양성 유방암 세포의 사멸을 효과적으로 촉진했다.

표적항암제 트라스투주맙에 내성을 가진 HER2 유방암 동물모델에선 ‘HVH-2930’이 'HSP90' 단백질을 억제하는 것과 나아가 HER2 양성 유방암 세포와의 신호전달 경로를 억제함으로써 유방암 세포 사멸을 유도하는 것을 각각 확인했다.

또 HER2 양성 유방암의 재발과 전이 확산을 촉진하는 암 줄기세포도 억제함으로써 재발과 전이 예방 효과까지 확인했다.

서재홍 교수는 "이 연구는 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 새 접근방식으로 기존에 임상시험에 실패한 HSP90 저해제의 독성과 열충격 반응 등의 단점을 극복했다는 점에서 의미가 크다"며, "트라스투주맙 내성에 의해 더 이상의 치료 옵션이 없는 재발과 4기 환자들에게 새로운 치료 대안을 제공함으로써 환자들의 생존율 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

고대 의대 암연구소 김지영 박사는 "앞으로 HVH-2930이 신약으로 진입하기 위해선 추가 약동학과 임상 연구가 필요하다"며 "향후 HVH-2930이 유방암 이외에 HER2 과발현을 나타내는 위암, 식도암과 같은 다른 암종 치료에 확대 적용될 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

이 연구 결과를 상세하게 다룬 논문은 'The HSP90 inhibitor HVH-2930 exhibits potent efficacy against trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer'란 주제로 약리학·독성학·제약 분야 최고 권위 국제저널 '테라노스틱스(사진 Theranostics, IF 12.4)' 메인 표지논문으로 게재돼 학계의 주목을 받았다.