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2023년05월25일 14시07분
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유전자 치료 'AI 기반 유전자가위 선별모델' 개발
연세의대, 소형 Cas9 대량 검증 통해 '유전자가위 효율 최적화 조건' 확립

약리학교실 김형범 교수와 서상연 연구원 연구팀
소형 유전자가위 사용에 유용한 가이드 제시할 '선별모델' 개발, 연구
크기 작으면서 활성도와 특이도 높은 '2개 소형 Cas9' 확인
SpCas9 평균 활성도와 특이도 각 '42%, 0.35'
sRGN3.1 각 '58%, 0.63'‥SlugCas9 '51%, 0.74' 더 높았다

김 교수 "'유전자 연구·치료제 개발 효율성 향상' 기대"
논문, 국제학술지 'Nature Methods'에 게재

[보건타임즈] 생체 내 유전자 치료를 위한 유전자가위 선별모델(논문보기)이 개발됐다.

연세대학교 의과대학 약리학교실 김형범 교수(사진 좌)와 서상연 연구원(우) 연구팀은 생체 내 전달에 유리한 소형 유전자가위를 선별할 수 있는 인공지능 기반의 모델을 개발했다며 25일 이같이 발표했다.

유전자가위는 타깃 DNA를 손쉽게 바꿔줄 특성이 있어 유전자 치료 분야에서 널리 사용된다.

현재 유전자 치료 분야에서 가장 많이 사용되는 유전자가위는 박테리아의 한 종류인 화농연쇄상구균에서 발견된 SpCas9다.

이러한 유전자가위를 각 신체 부위로 이동시키는 데는 아데노부속바이러스가 많이 사용된다. 아데노부속바이러스는 전달 효율이 높은 데다 면역반응과 세포독성이 낮을 뿐만 아니라 특정 조직이나 세포에 유전자가위를 전달할 수 있다. 해한 전달이 불리하다.
반면 소형 유전자가위는 크기가 작아 아데노부속바이러스를 통해 전달이 유리하다.

이런 이점으로 다양한 연구에서 소형 유전자가위들이 발견·개발돼 왔다.
하지만 실제 임상에서 최적화된 소형 유전자가위 적용에 적절한 가이드라인이 없었다.

연구팀은 소형 유전자가위의 사용에 유용한 가이드를 제시하기 위해 선별모델을 개발, 연구했다.
먼저 다양한 소형 유전자가위 중 유전자 연구에 응용 가능성이 큰 소형 유전자가위(Cas9)들을 선별한 다음 총 17개의 Cas9의 활성도와 특이도를 수만 개의 표적·비표적 DNA에서 측정, 이를 비교 분석했다.

유전자가위의 활성도는 표적으로 하는 DNA를 얼마나 잘 절단하는지 보여주는 지표다.
특이도는 이 유전자가위가 얼마나 부작용(원하지 않는 DNA의 절단)이 적은지를 보여주는 지표다.

이 결과, 기존의 널리 사용되던 유전자가위 SpCas9보다 크기는 작으면서 활성도와 특이도가 높은 2개의 소형 Cas9(sRGN3.1, SlugCas9)을 확인했다. (그림)
SpCas9의 평균 활성도와 특이도는 각각 42%, 0.35인데 반해, sRGN3.1은 각각 58%, 0.63, SlugCas9은 각각 51%, 0.74로 더 높았다.

이어 연구팀은 분석 데이터를 바탕으로 인공지능을 이용해 소형 Cas9의 활성도와 특이도를 예측할 수 있는 인공지능 모델 'DeepSmallCas9'을 개발, 유용성을 검증했다.

연구팀이 개발한 DeepSmallCas9은 소형 유전자가위의 활성도와 특이도를 동시에 검증할 수 있다.
기존 유전자가위 활성 예측 모델들은 활성도와 특이도 중 하나만 검증할 수 있어 예측에 각각을 다른 모델을 이용해야 하는 번거로움이 있었다.

이 모델을 통해 분석하게 되면 실제 임상에서 적용할 유전자가위 선별에 유용함을 보여줬다는 게 연구팀의 설명이다.

실제 이 모델을 미국 국립생물공학정보센터의 ClinVar 데이터베이스에 공개된 1만 3145개의 우성 단일염기변이에 적용해 본 결과, 82%(1만 844개) 이상의 돌연변이 DNA를 효율적으로 제거할 수 있는 유전자가위를 선별할 수 있음을 확인했다.

김 교수는 "이 연구를 통해 소형 Cas9 대량 검증을 진행함으로써 기존에 사용되던 유전자가위보다 더 효과적인 소형 유전자가위들을 발견할 수 있었다"면서 "새롭게 개발한 인공지능 기반의 유전자가위 선별모델을 통해 추후 기초연구, 유전자 치료제 개발의 속도와 효율을 높일 수 있을 것"이라고 기대했다.

이 연구 결과를 상세하게 정리한 논문은 'Massively parallel evaluation and computational prediction of the activities and specificities of 17 small Cas9s'란 주제로 국제학술지 '네이처 메서드(Nature Methods, IF 47.99)'에 게재됐다.

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조현진 (bktimes@naver.com) 기자 
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