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그림 ▲유도만능줄기세포 형성과정에서의 X 염색체 활성화. 불활성 X 염색체(Xi)가 만능성 획득하는 과정에서 활성 X 염색체(Xa)로 변화한다. 웅성체세포는 X 염색체 활성화 과정이 없지만, Xist 발현의 변화가 일어난다. ▼불활성 X염색체 연관 non-coding RNA Xist의 두 가지 isoform 및 성별에 따른 alternative splicing의 차이
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여성(자성) 세포를 완전히 역분화하는 데 남성(웅성) 세포보다 훨씬 오랜 시간이 필요하다는 사실이 국내 대학연구팀에 의해 처음으로 밝혀졌다.
건국대는 동물생명공학과 도정태 교수(사진) 연구팀이 유도만능줄기세포가 수립되는 과정에서 성별에 따라 다른 특성을 보인다는 사실을 처음으로 규명했다고 밝혔다.
건국대 연구팀은 ‘유도만능 줄기세포에서의 X 염색체 재활성화와 Xist 전사 후 리프로그래밍’(Reactivation of inactive X chromosome and post-transcriptional reprogramming of Xist in induced pluripotent stem cells) 연구를 통해 자성(여성) 체세포가 완전한 역분화가 일어나는데 걸리는 시간이 웅성(남성) 체세포 보다 3배 이상 오래 걸린다는 사실을 규명했다.
이를 연구한 논문은 세포 생물학 분야 저명 국제 전문 학술지 ‘저널 오브 셀 사이언스’(Journal of Cell Science) 최근호(11월 6일 온라인판)에 발표했다.
유도만능줄기세포(iPS)는 인위적인 역분화 유전자의 과발현으로 분화된 체세포가 배아줄기세포와 같은 만능줄기세포로 역분화된 세포다.
이러한 역분화 과정은 7일 이상 걸린다.
이 과정에서 세포는 여러 변화를 겪게 돼 최종적으로 만능성을 획득하게 된다.
건국대 연구팀은 여성 체세포를 완전히 역분화하려면 총 30일이 걸려 남성 체세포가 역분화할 때 걸리는 9일보다 훨씬 많은 시간이 걸린다는 사실을 확인했다.
여성 체세포엔 X 염색체가 2개 있이며 이중 하나는 평생 불활성화돼 있다.
역분화를 거쳐 만능성이 생길 때는 불활성화된 것까지 재활성화되는 ‘X 염색체 재활성화’가 일어난다.
실험 결과, 여성 체세포를 역분화해 만능성이 나타나기까지 남성 체세포와 똑같이 9일이 걸렸지만 X 염색체 재활성화까지 완료되는 데까지는 총 30일이 걸린 것으로 나타났다.
도 교수는 “여성 체세포를 역분화하려면 넘어야 할 장벽이 하나 더 있다는 사실을 확인한 성과”라며 “역분화 과정에서 X 염색체와 연관된 RNA의 변화까지 정확하게 규명할 수 있었다”고 말했다.
만능성을 획득하면서 일어나는 변화 중 하나가 X chromosome reactivation(X 염색체 재활성화)이다.
자성 체세포는 두 개의 X 염색체를 포함하고 있다.
이 가운데 하나는 불활성화돼 있다.
이 현상을 ‘X 염색체 불활성화(X chromosome inactivation)’라고 하며 이를 ‘불활성 X 염색체(inactive X chromosome)’로도 부른다.
이 불활성 X염색체에 존재하는 대부분의 유전자들은 발현하지 않는 상태로 평생 지속된다.
하지만, 이 불활성 X염색체가 역분화돼 만능성을 갖게 되면, 활성화가 일어난다,
즉 ‘X 염색체 재활성화’가 일어나는 것이다.
이 현상은 X 염색체 두 개를 포함하고 있는 자성 체세포(female somatic cells)를 이용한 역분화 과정에서만 일어나는 현상이다.
도 교수팀에 따르면 이 연구에선 자성(여성) 체세포와 웅성(남성) 체세포를 이용한 역분화 과정의 차이를 비교했다.
첫째로 역분화에 걸리는 기간을 비교한 결과 성별에 관계없이 만능성 마커의 발현에선 차이가 없이 9일째 유도만능줄기세포가 형성이 됐으며, 역분화 효율은 차이가 없었다.
완전한 역분화가 일어났는지를 알아보기 위해서는 만능성 마커의 발현 뿐 아니라 X 염색체 재활성화를 확인했다.
특이하게 자성 체세포는 X 염책체의 재활성화됐지만 기간은 30일이 걸렸다.
만능성 마커의 발현보다 20일이 더 걸렸다는 뜻이다.
즉 자성체세포가 완전한 역분화가 일어나는데 걸리는 시간은 웅성 체세포보다 훨씬 오래 걸린다는 의미다.
도정태 교수 연구팀은 또 역분화 과정에서 전사 후 RNA의 변화가 정상적으로 일어난다는 사실도 찾아냈다.
불활성 X 염색체와 연관된 non-coding RNA인 Xist(X inactivation specific transcript)는 X 염새체와 결합해 X 염색체 불활성을 일으키는데 매우 중요하게 작용한다.
Xist는 두 가지 isoform이 존재하며 L-isoform과 S-isoform이다.
alternative splicing에 의해 하나의 Xist RNA가 두 개의 형태로 존재한다.
연구팀은 이 연구에서 S-isoform이 자성세포에서만 존재한다는 것을 처음으로 밝혀냈다.
S-isoform은 자성 체세포와 자성 배아줄기세포에서만 발현하며, 웅성 세포에선 발현하지 않는다.
이러한 Xist 발현 패턴이 역분화 과정에서 똑같이 일어난다.
자성 유도만능줄기세포엔 L-isoform과 S-isoform이 모두 존재지만, 웅성 유도만능줄기세포에는 L-isoform만 존재한다.
post-transcription event도 역분화 과정에서 그대로 일어난다(그림 2).
기사최종편집일: 2024-04-25 07:37:53
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