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2009년06월23일 00시00분
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글로벌 항암신약 개발 가능성과 전망I
Alex Matter 박사-글리벡, 신약개발 새 패러다임 제시

국립암센터(원장 이진수)가 지난 19일 세계적 항암제 개발전문가들을 초청, 국제심포지엄을 개최해 많은 관심을 모았다.

이번 심포지엄이 관심을 모은 이유는 노바티스에서 백혈병 치료제인‘글리벡’의 개발을 주도한 후 싱가포르 신약개발센터 CEO를 맡고 있는 Alex Matter 박사, 화이자 임상개발 담당 선임부사장이면서 신장암-위암 치료제인‘수텐트’ 개발을 주도한 Darrel Cohen 박사,  임클론사에서 항암신약 개발을 총괄하고 있는 Eric Rowinsky 박사, 염증과 암전이의 관계 규명 등 분자생물학 분야의 세계적 석학인 미국 캘리포니아 대학 샌디에고 캠퍼스(UCSD) Michael Karin 교수 등 블록버스터급 항암제를 개발한 세계 대표 제약업계 전문가들을 한자리에서 만날 수 있었다는 점이다. 

또 이들을 통해 그들의 개발경험과 전망을 한자리에서 들을 수 있다는 점과 한국현황을 살펴보고 국립암센터가 추진중인 글로벌 항암제개발가능성을 예측해볼 수 있다는 점이다. 

따라서 본지는 이 자리에 참석한 세계 대표 제약업계 전문가들의 발표내용과 단독 서면인터뷰를 통해 확인한 국내 글로벌항암신약개발가능성과 전망에 대해서도 요약 제시한다.
 

(제1편) 글리벡, 신약개발 새 패러다임 제시Alex Matter 박사
초기 상업적 가치 회의적 시각 불식, 2005년 2조 이상 매출로 블록버스터   
글리벡은 만성골수성백혈병 환자가 단시일내 증상이 호전되는 놀라운 효과와 비싼 약가로 유명세를 탔다.  하지만 글리벡의 가장 중요한 발견은 신약개발의 새로운 패러다임을 제시했다는 점이다. 

즉 이전의 약들과 달리 글리벡은 발병기전에 대한 메커니즘을 확립한 후 그 표적단백질을 선택적으로 억제하는 물질을 이용해 치료를 하는 표적치료제다. 이를 통해 신약개발의 한 주류를 형성했고, 표적단백질과 결합한 글리벡의 구조규명은 구조기반 신약개발이 신약의 표적단백질의 선택성 부여에 얼마나 중요한지를 역설적으로 보여줬다. 

특히 Novartis사는 글리벡 개발로 신개념 신약개발의 선두주자가 됐으며, 초기 상업적 가치의 회의를 불식시켰을 뿐 아니라 2005년에만 2조 이상의 매출을 올린 블록버스터로 거듭나게 됐다.

글리벡 출시 전에는 발병기전의 완벽한 해석과 이를 토대로 한 표적 신약개발은 상상에 가까웠다. 따라서 글리벡을 개발하기까지는 수많은 무관심과 10년 이상의 묵묵한 노력과 지원이 필요했다. 

실제 글리벡을 개발하기 위해 진행된 약 14년간(1980∼1993년)의 연구기간 동안 외롭고도 힘든 여정을 보냈다. 그러나 1999년 4월 얻은 임상결과는 300mg으로 치료한 31명 모두 백혈구 감소를 보였고, 1/3은 CML의 원인인 필라델피아 염색체가 없어진 결과를 보여 경이적인 기록을 보였다. 

또 2001년 5월 11일 FDA로부터 정식으로 신약 승인을 받은 STI571은‘Gleevec’으로 명명 됐고, 1998년 6월부터 2001년 5월11일까지 3년 이내의 짧은 기간에 승인을 받아내는 기록도 세웠다. 

글리벡 표적신약가치 입증
암-AIDS 신약발견혁명주도
 

“지난 20년간 신약 발견의 혁명적 변화를 일으킨 질환은 암과 AIDS다”

Alex Matter(싱가포르 신약개발센터 CEO)박사는 국립암센터 국제심포지엄에서 ‘21세기 항암신약 발견 및 개발’이라는 주제 발표를 통해 신약발견의 혁명을 주도한 것은 암과 AIDS라고 제시하면서 글리벡은 표적신약가치를 입증한 대표적인 치료제라고 자평했다.

즉 암에 대한 압도적인 의료수요와 AIDS의 응급상황에 대한 대처 등으로 인해 미국에서만 연간 수십억달러의 연구개발비가 유입되는 등 풍부한 개발 자금이 공급돼 과학기술자 및 의사들이 신약개발의 시작부터 끝까지 완전히 새롭게 신약발견의 전 과정을 재설계하는 것이 가능하게 됐다는 것이다. 또 신개념 아이디어 및 기술이 폭발적으로 쏟아져 나왔고 임상시험 방법도 극적인 변화를 겪었다.

Alex Matter박사는“오늘날 신약발견 노력은 본질성(essentiality), 역학성(epidemioloy), 신약가능성(drugability) 등의 맥락에서 설명할 수 있다”고 말했다.

본질성은 대항 신약 표적의 부분적, 총체적 기능 상실과 암세포의 성장, 생존, 복제 등은 본질적으로 양립할 수 없다는 의미로 유전자 조작 생쥐 등을 이용한 실험을 통해 입증됐다. 

역학성은 해당 신약 표적이 많은 암세포에서 발견되어야 한다는 점이다. 신약가능성은 소분자, 항체 생물학적 의약품 등 억제 분자의 발견을 용인하는 특성을 가지고 있어야 함을 의미한다.

신약 가능성을 잘 알 수 있게 된 것은 신약 후보물질에 대한 초고속, 고효율 선별(high throughput screening) 등 다양한 분석 기술 등이 중요한 역할을 했다.신약개발 중 가장 중요한 단계로는 화학적, 생물학적 선도물질을 확인하는 것으로 이는 효과적인 최적화를 위한 노력의 기반이 된다. 

이 과정의 마지막 단계에 신약 표적에 대한 강력한 억제 효과를 지니고, 용량허용, 약동학, 돌연변이 가능성 확인, 합성의 상대적 용이성 등 최적의 약물 특징을 지니는 신약 후보물질이 발견된다.

암 분야에서는 돌연변이 등 형태발생상의 이상을 초래해 암을 일으키는 종양유전자를 발견해 합리적인 약 설계를 위한 돌파구가 나왔다.  이런 돌연변이표적을 집중 공격함으로서 정상세포와 암세포의 분명한 차이를 고려해 신약을 설계하는 것이 가능해졌다. 

특히 표적 항암신약은 이상적인 경우 잘 정의된 분자표적만 강력하게 공격하기 때문에 독성은 낮고, 효능이 높은 신약을 개발할 수 있게 된 것이다.

대표적인 예가 글리벡(Imatinib, ST1571)으로 이 표적 항암신약은 만성 골수성 백혈병(CML)의 95%에서 발견되는 염색체 9번과 22번의 전위(translocation)의 결과로 발생하는 abl 유전자 티로신 카이네이즈의 활성을 억제한다. 

글리벡은 abl 카이네이즈의 활성을 일반 생체적 수준까지 복원하고 암세포의 자살을 유도하지만 일반세포에는 영향을 미치지 않는다.

또 글리벡은 abl 카이네이즈 뿐 아니라 c-kit과 PDGF 수용체 등을 표적으로 하기 때문에 처음에는 단점으로 생각됐지만 나중에 확인한 결과 위암과 관련된 위장관기저종양(GIST)에도 효과가 있었던 것이다.

상당히 진행된 CML의 치료과정에서 글리벡에 대한 내성이 발생하는 것으로 나오고 있지만 새로운 표적 치료제인 타시그나(닐로티닙, AMN107)가 개발돼 글리벡 내성을 보이는 환자에게서 탁월한 효과를 내는 것으로 알려지고 있다.

Alex Matter박사는 “이들 두 개의 표적 항암신약은 신약 발견의 관점에서 많은 교훈을 주고 있다”며 “티로신 카이네이즈 억제제의 정확한 기능을 이해하게 했고, 기능 및 메커니즘 이해 기반으로 신약 표적의 가치를 입증하는데 결정적인 역할을 했다”고 설명했다.

또 “고형암의 경우에는 아직도 넘어야할 많은 장애물이 남아 있지만 이들 고형암의 유전자 특징을 잘 이해하게 되면 치료제 개발도 멀지 않았다”며 “이와 관련해 싱가포르에서 위암을 대상으로 연구를 계속하고 있다”고 덧붙였다.

<Alex Matter 박사 주요이력>
현재 싱가포르 과학기술연구청(ASTAR)이 지원하는 생의학연구소의 하나인 신약개발센터의 최고경영자(CEO)로 있다. 2003년부터 5년 6개월동안 싱가포르에 소재한 노바티스 풍토병 연구소장으로 근무했으며, 그 이전에는 스위스 바젤에 소재한 노바티스 생의학 연구소장으로 근무하면서 동 제약사의 암 연구를 총괄했다. 특히 글리벡, 최근의 타시그나 등 혁신 표적항암제의 개발을 주도한 바 있다. 스위스 바젤의대를 졸업하고, 100편 이상의 연구논문을 발표했으며 혈액종양 분야 저서도 발간했다.

주요 Q&A 내용은 다음과 같다 

Q. 글리벡 개발 동기는?
기장 주된 이유는 기존 항암치료제가 선택성이 없고 독성은 높기 때문이다.

Q. 글리벡 개발 시 어려웠던 점은?
환자 수가 4만 명밖에 되지 않는 질병에 대한 상업적 성공 가능성을 마케팅에서 믿지 못했다.

Q. 가장 기억에 남을 만한 장면은?
글리벡에 치료효과를 보인 첫 번째 환자

Q. 신약개발의 중요 요소는?
▲올바른 타깃 ▲훌륭한 선도물질 ▲예측 가능한 생물학적 평가 모델 ▲예측력이 뛰어난 바이오 마커 ▲올바른 환자 등이다.

Q. 신약개발시 가장 큰 문제 및 해결책은?
자본이 무엇보다 중요하다. 또 좋은 과학자와 임상의사, 기반 시설이 갖추어져야 한다. 더불어 경험 많은 경영, 모든 단계 및 수준에서의 글로벌화된 접근법이 필요하다. 

Q. 글리벡 개발시 정부로부터 받은 지원이 있다면?
재정적 지원은 없었지만 법률, 특허법, 세금, 기반기술, 보안, 안정성 등 의약산업을 위한 호의적인 환경이 제공됐다.

Q. 중개연구인력양성을 위해 해야할 일은?
강력한 인센티브 제공이 필요하다. 즉 직장 및 경력제공 및 직업의 안정성 등과 상당히 전문화된 교육이 필요하다. 더불어 큰 규모의 세계화된 팀에서 다학제간 협력연구를 해야한다.

Q. 한국 정부가 신약개발을 위해 해야 할 일이 있다면?
10∼20년간 지속적이며, 사려 깊은 전략으로 개발을 돕고, 기반을 구축하고 자금지원을 해야 한다. 

<관련기사>
수텐트‘합리적-과학적 설계’결과물
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김영신 (bktimes@korea.com) 기자 
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