황성순 교수, 정재호 교수, 김재우 교수, 윤보경 강사, 의생명과학부 김현희 학생 연구팀
기존 항암제 저항성 높은 SEM 타입 위암서 '새로운 치료전략' 제시
글루타민 분해효소 저해제와 PHGDH 저해제 동시 투여 모델 '암세포 크기' 감소
오히려 글루타민 분해효소 억제제에 '강한 저항성' 보였다
황 교수 "글루타민 분해효소와 PHGDH 병용요법 치료, 난치성 SEM 위암 새 치료전략"
논문, 국제학술지 '미국국립과학원회보(PNAS) 최신호'에 게재
[보건타임즈] 난치성 위암으로 알려진 SEM(stem like epithelial mesenchymal) 위암의 항암제 저항 메커니즘이 밝혀졌다.
그동안 기존 항암제에 저항성으로 치료가 어려웠던 SEM 위암에서 새로운 치료전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.
연세대 의대 의생명과학부 황성순 교수, 외과학교실 정재호 교수, 생화학-분자생물학교실 김재우 교수, 윤보경 강사, 의생명과학부 김현희 학생 연구팀(사진 좌로부터)은 기존 항암제에 높은 저항성을 보이는 SEM 위암의 항암제 저항 메커니즘을 규명, 새로운 치료전략을 제시했다며 15일 이같이 발표했다.
이 연구 결과를 상세하게 정리한 논문은 국제학술지 '미국국립과학원회보(PNAS Proceedings of the National Academy of Sciences, IF 12.779) 최신호'에 게재됐다.
위암 발병률은 아시아에서 특히 높다.
한국에서 위암은 2020년 국가암등록통계 기준 4위(10.8%)로 폐암·간암·대장암과 함께 암 사망률이 높은 위험한 질환으로 지목돼있다.
위암은 유전자 발현 패턴 '분자 아형'에 따라 다른 특성을 갖는 것은 물론 예후와 치료 효과에서도 차이를 보인다.
난치성으로 꼽히는 SEM 분자아형 위암은 전체 위암 환자의 최대 43% 정도를 차지한다.
5년 생존율이 30% 미만으로 예후가 좋지 않은 것으로 알려졌지만, 이를 표적으로 하는 항암 치료제는 아직 없다.
연구팀은 먼저 SEM 위암이 기존 항암제에 대한 저항성을 갖는 기전을 찾기 위해 유전체 분석을 했다.
SEM 위암에선 '장형 유형(Intestinal type)' 위암보다 글루타민 분해효소(GLS)의 발현이 매우 크게 '증가했음'을 확인했다.
'장형 유형' 위암은 기존의 위 질환이 위암으로 이어진 가장 일반적인 형태의 암이다.
암세포는 빠른 생장과 생존을 위해 일반 세포와는 다르게 변형된 에너지 메커니즘을 갖고 있다.
암세포는 여러 영양소 중 체내에서 높은 농도로 유지하는 글루타민을 주요 영양분으로 사용하는데, 이때 글루타민을 에너지원으로 사용할 수 있도록 글루타민 분해효소(GLS)를 이용한다. 여러 암종에서 글루타민 분해효소는 높은 발현을 보인다.
연구팀은 글루타민 분해효소가 높게 발현, 항암제 저항이 큰 SEM 위암에서 글루타민 분해효소 억제제를 투여, 항암효과를 알아보기 위해 유전체 분석을 재진행했다.
이 결과, 글루타민 분해효소를 억제했을 때 항암효과를 보이는 장형 유형 위암과 달리 SEM 위암에선 항암효과가 나타나지 않았다. (그림 1)
오히려 글루타민 분해효소 억제제에 강한 저항성을 보였다.
또 SEM 타입 위암 유전자의 3차원적 구조가 장형 위암과 달리 단일 탄소 대사의 기전을 활성화할 수 있는 방향으로 바뀌었다.
특히 SEM 타입 위암 세포는 단일 탄소 대사를 활성화해 ROS 활성산소를 제거, 생존한다는 것을 새롭게 발견했다.
연구팀은 글루타민 분해효소 저해제와 단일 탄소 대사의 기전을 억제하기 위한 PHGDH 저해제를 동시 투여해 항암효과를 확인하기 위해 네 개 연구 군을 구성해 각각 마우스 모델, 오가노이드 모델을 이용해 실험했다.
PHGDH는 단일 탄소 대사의 활성화를 돕는 핵심 효소다.
SEM 위암 마우스 모델과 환자 유래 암 오가노이드 모델에서 약물을 처리하지 않은 대조군 모델, 글루타민분해효소 저해제만 투여한 모델, PHGDH 저해제만 투여한 모델, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델 총 네 가지 모델의 항암효과를 비교했다.
동물실험 결과, 글루타민 분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 항암효과가 뚜렷하게 나타나는 것을 확인했다.
환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서도 글루타민 분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 암세포의 크기가 효과적으로 감소했다. (그림 2)
글루타민 분해효소 저해제 또는 PHGDH 저해제만 단독으로 투여한 모델은 대조군과 비교해 환자 유래 암 오가노이드의 크기에 차이가 없었다.
반면 병용투여 모델은 환자 유래 오가노이드의 종양 크기가 대조군 대비 5배 이상 줄었다.
황성순 교수는 "기존 항암제에 강한 저항성을 보이는 SEM 분자 유형 위암의 저항성 메커니즘을 규명했다"면서 "글루타민 분해효소와 PHGDH 병용요법 치료가 난치성 SEM 위암의 새로운 치료전략이 될 수 있을 것"이라고 기대했다.
이 연구는 연구팀이 과학기술정보통신부, 보건복지부의 지원을 받아 미국 샌디에이고 소크 연구소(Salk Institute) Ronald Evans 연구팀, 고려대 의대 김현경 교수 연구팀과 공동연구로 수행했다.
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