약효측정 지표와 약물 작동원리 측정 지표 '치료 효과' 공개
증상 개선 시간 단축에 '통계상 유의성 있으면서 임상적 의의 있는 결과'
[보건타임즈] 국내에서 개발한 C19 치료제와 백신이 서서히 상용화단계에 들어섰다.
C19 치료제 중 셀트리온의 항체치료제 '렉키로나주'는 단 3상 임상을 수행하는 것을 전제로 품목허가를 하되, 제품의 효능효과와 몇 가지 권고사항이 제시됐다.
이에 따라 식약처는 이번 주(1월 4주) 자료를 좀 더 보강하는 차원에서 ㈜셀트리온에 렉키로나주의 안전성 자료 일부와 원료의약품 원료관리 일부 항목 등을 제출토록 요청할 예정이다.(표 참조)
현재 식약처로부터 첫 단계 임상계획을 승인받은 C19 치료제는 모두 15개로 두 번째 단계 사전검토 단 한 건도 없으며 네 번째 단계 허가는 2건으로 렉키로나주는 세 번째 단계인 허가심사 중이다.
다음 단계로 식약처의 법정 자문기구 '중앙약사심의위원회'에서 신청 품목의 안전성, 효과성, 허가 시 고려해야 할 사항 등을 자문받을 계획이다.
C19 백신은 6개가 첫 단계 식약처의 임상계획을 승인받았으며 이 가운데 두 번째 단계 사전검토는 2건, 세 번째 허가심사는 2건으로 네 번째 단계 허가가 완료됐거나 다섯 번째 국가 출하 승인은 단 1건도 없다.
가장 허가를 먼저 받을 것으로 예상하는 아스트라제네카社 백신은 식약처가 1월 15일 심사에 필요한 자료를 추가로 요청한 상태이며 제출되는 대로 예방효과와 신청한 용법‧용량의 타당성 등을 면밀하게 검토, 마지막 단계 국가 출하승인을 위해 집중적으로 품질 분야 심사를 시작한다.
이와 동시에 이번 주(1월 4주)엔 아스트라제네카社 백신을 국내에서 제조, 공급하는 제조소 SK 바이오 사이언스의 제조·품질관리를 평가하기 위해 제조현장의 실태조사를 할 계획이다.
식약처는 그간 '렉키로나주'의 국내품목허가를 전제로 한 임상시험 결과를 자문한 코로나 19 치료제/백신 안전성·효과성 검증자문단의 회의를 17일 개최했으며 이들 전문가로부터 제시한 결과를 19일 이같이 발표했다.
중앙약사심의위원회 자문에 앞서 식약처가 다양한 전문가들로부터 임상·비 임상·품질 등 분야에 대한 자문 의견을 수렴하는 절차 가운데 첫 단계다.
이날 식약처 김상봉 바이오생약국장(사진)은 자문단 회의엔 감염내과 전문의, 바이러스학 전문가, 임상 통계 전문가 등 임상시험 분야 외부 전문가 8명과 식약처 내부 '코로나 19 치료제 허가전담심사팀'의 총괄검토팀, 임상심사팀 등 4명이 참석했다면서 렉키로나주의 유효성과 안전성을 검증한 임상시험 결과에서 확인한 임상적 효과측정 지표와 이 약물의 작동원리 측정 지표가 치료 효과를 인정하기에 적절한지와 이 약의 안전성 등을 자문받았다고 밝혔다.
임상적 효과측정 지표는 '렉키로나주'를 투여받은 환자가 '발열·기침·호흡곤란·인후통·전신 통증(근육통)·피로·두통 등 7가지 코로나 19 증상'에서 얼마나 빨리 회복되는지를 평가한 평균 데이터다.
약물의 작동원리 측정 지표는 C19 바이러스 검사결과 양성에서 음성으로 전환되는 시간을 얼마나 단축하는지를 종합적으로 평가한 평균값이다.
공개한 임상적 효과측정 지표에 따르면 렉키로나주를 투여받은 환자는 실제로 코로나 19 증상에서 얼마나 빨리 회복되는지 약효가 있다는 것을 확인하기 위해 렉키로나주와 대조약 환자가 매일 2회씩 14일까지 투여받은 후 모든 증상의 강도를 관찰, 7가지 증상 모두가 사라지거나 약해졌다고 판단될 때까지의 소요된 시간을 측정했다.
이 결과 코로나 19 증상에서 회복될 때까지 시간이 렉키로나주를 체중 1㎏당 40㎎ 투여받은 환자는 5.34일로 대조약 투약한 환자 8.77일보다 약 3.43일 정도 코로나 19 증상으로부터 빨리 회복된다는 것이 확인됐다.
검증자문단은 이 약을 투여함으로써 코로나 19 증상이 개선되는 시간이 줄어들었다는 것에 통계적으로 유의성이 있으면서 임상적으로 의의가 있는 결과라고 판단했다.
또 다른 약물의 작동원리 측정은 코로나 19 바이러스가 인체 세포와 결합하는 대신 이 약과 결합, 바이러스가 인체에 감염되는 것을 억제하는 과정이 실제 체내에서 일어나는지 확인하기 위해 실시했다.
이 임상은 감염환자가 투약받은 날로부터 7일째까지 매일, 이후는 14일, 21일, 28일 차에 비인두 검체를 채취, 바이러스 검사를 수행, 검사결과 양성에서 음성으로 회복되는 시간을 측정, 이 약을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자 간의 시간이 얼마나 단축되는지를 서로 비교 평가한 것이다.
이 결과 양성에서 음성으로 회복되는 시간(바이러스 음전 소요 시간)이 투약환자와 그렇지 않은 환자 간에 유의미한 차이는 없었다.
이에 검증자문단은 바이러스 검사결과 양성에서 음성으로 바뀌는 시간이 감소하는 것이 통계적으로 의미가 있지는 않지만 렉키로나주의 투여 후 체내 바이러스 농도를 감소시키는 경향에 관찰할 필요가 있다는 의견을 내놨다.
즉 바이러스 측정 방법 유전자증폭검사(Reverse Transcription quantitative Polymerase Chain Reaction, RT-qPCR)가 표준화돼 있지 않은 데다 시험결과 간의 편차가 크다는 시험방법 자체의 한계로 바이러스 음전 소요 시간의 결과가 임상적으로 큰 의미는 없다는 뜻이다.
또 치료 효과를 확인할 보조적인 방법으로 렉키로나주를 투여했을 때 입원·산소치료 등이 필요한 환자가 발생하는 비율이 감소하는지 확인하기 위해 투약 시점부터 28일이 지난 시점까지 관찰한 결과를 공개했다.
이에 검증자문단은 렉키로나주를 투여 후 코로나 19로 입원 또는 산소치료가 필요한 환자 비율이 줄어든 경향이 보였으나 임상 증상 개선, 바이러스 감소와 같이 독립적으로 확인하려는 것이 아닌 보조적으로 확인하는 항목일 뿐 임상시험 계획수립 단계에서 별도의 통계 검정 방법으로 정해지지 않아 현재로서는 명확한 결론을 내리기는 어렵다는 의견을 내놨다.
여기에 렉키로나주를 투여받은 환자나 그렇지 않은 환자 모두 사망한 사례는 나타나지 않아 사망률의 효과를 알 수 없다는 의견도 함께 제시했다.
검증자문단은 입원, 산소치료 등 필요한 환자 비율에 대해선 향후 많은 환자를 대상으로 하는 3상을 통해 구체적인 결과와 의미를 판단할 필요가 있다는 의견을 모았다.
렉키로나주는 투여받은 시점부터 28일이 지난 시점까지 발생한 이상 사례와 체내에 투약 후 발생하는 반응의 발생 빈도와 증상의 종류, 증상의 심각성 등을 지속해서 관찰한 결과 이 약을 투여받은 후 혈액 중 중성지방 농도가 정상치보다 높은 고중성지방혈증, 고혈액 중 칼슘 농도가 정상치보다 높은 칼슘 혈증 등이 발생했으며 1상에서 이미 확인한 것과 일치했다.
이와 함께 대체로 가볍거나 중등증 정도의 이상 사례가 발생했으나 이 약을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자와 비교할 때 유사했으며 생명을 위협하는 중대한 이상 사례는 없었다.
주사 부위 가려움증, 통증 등 체내에 약물을 투여하는 정맥주사로 발생하는 반응은 렉키로나주를 투여받은 환자와 대조약 투약 군 모두에게서 거의 발생하지 않았다.
이에 검증자문단은 '렉키로나주'의 3상을 수행할 것을 전제로 품목허가를 하되, 제품의 효능효과와 ▲ 3상 임상시험에서 충분한 수의 환자를 대상으로 경증-중등증에서 중증으로 악화가 되는 것을 유의미하게 감소시킴을 확증할 것 ▲ 임상 현장 사용에 대해서는 관련 기관과 별도로 논의하여 구체적인 가이드라인을 정할 것 ▲ 보조적 산소치료가 필요한 환자를 대상으로 이 약과 기존의 중증 치료제 또는 다른 면역조절제를 병용한 별도의 임상시험을 수행할 것 등을 권고했다.
이후 다음 단계로 식약처는 이번에 '검증자문단'의 자문회의를 통해 얻은 전문가 의견, 효능효과(안)와 권고사항, 아직 남아있는 품질자료 일부 등 제출자료 심사를 진행, 결과를 종합해 식약처의 법정 자문기구 '중앙약사심의위원회'에서 신청 품목의 안전성, 효과성, 허가 시 고려해야 할 사항 등을 자문받을 계획이다.
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