마우스 세포주와 환자 유래 세포주서 '아미반타맙 강력한 암세포 살상 효과' 검증
폐암 센터 조병철 센터장(김혜련, 홍민희, 임선민, 안병철 교수)과 연세대 의대 윤지연 교수
조 교수 "EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암 환자에게 새로운 치료 옵션 가능성 제시"
논문, 암 국제학술지 'Cancer Discovery 최신호'에 게재
[보건타임즈] EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암에서 아미반타맙의 항암효과(논문)가 확인됐다.
그동안 뚜렷한 표적 치료제가 없었던 EGFR Exon20ins 돌연변이 폐암에서 아미반타맙이 새로운 치료 옵션이 될 전망이다.
연세암병원 폐암 센터 조병철 센터장(종양내과 김혜련, 홍민희, 임선민, 안병철 교수)과 연세대 의대 의생명과학부 윤지연 교수는 다양한 EGFR Exon20ins 돌연변이 폐암에서 아미반타맙이 암세포의 성장을 억제한다며 이같이 밝혔다.
이 연구논문은 Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC란 제목으로 미국암학회(AACR)가 발간하는 암 국제학술지 캔서 디스커버리(Cancer Discovery, IF 26.37) 최신호에 게재됐다.
건강보험심사평가원에 따르면 지난해 폐암으로 진단받은 환자는 10만 134명으로 2015년 이후 계속 증가추세다.
2015년 7만 3,671명이던 환자는 2016년 7만 9,729명, 2017년 8만 4,132명, 2018년 9만 2,747명에서 2019년 10만 명을 넘어섰다.
이 중 80~85%는 비소세포폐암이다.
한국을 포함한 아시안인 비소세포성 폐암 중 약 50%에게선 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이가 발견돼왔다.
이 가운데 EGFR Exon20 insertion 돌연변이는 흔하지 않은 EGFR 돌연변이로 전체 EGFR 돌연변이의 약 10%를 차지한다.
EGFR 아미노산 배열에 돌연변이가 생겨 암세포의 성장을 촉진한다.
EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암은 기존의 EGFR 표적 치료제 (이레사, 타세바, 지오트립, 타그리소)에 저항성을 보였으며 지금까지 세포 독성 항암제 이외엔 표적 치료제가 개발되지 않았다.
조 교수 연구팀(폐암 센터 김혜련, 홍민희, 임선민, 안병철 교수)은 EGFR Exon20 insertion 돌연변이를 가진 마우스 세포와 환자의 유래 세포주, 동물 모델을 구축해 EGFR과 CMEA를 동시에 표적 하는 아미반타맙 (amivantamab)의 항암효과를 확인했다.
이 결과에 따르면 기존의 EGFR 표적 치료제에 저항성을 보이는 EGFR Exon20 insertion 돌연변이 마우스 세포주와 환자 유래 세포주에서 아미반타맙은 강력한 암세포 살상 효과를 나타냈다.
아미반타맙은 EGFR 하위신호전달 단백질들의 활성을 저해하는 것은 물론 세포사멸에 관여하는 단백질들을 증가시켰다.
EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암 환자 유래 종양 모델 마우스에서도 기존의 EGFR 표적 항체인 세툭시맙(cetuximab)과 비교해 월등한 암세포 성장저해 효과를 보였다(그림1).
또 현재 개발 중인 다른 표적 치료제 포지오티닙과 비교해 아미반타맙은 우수한 내약성을 증명했다.
연구팀은 아미반타맙의 암세포 살상 효과에 환자의 면역 체계 중 NK 세포나 대식세포 (macrophage)를 이용한 항체 의존 세포 매개 세포 독성(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity)이 깊이 관여함을 검증, 입증해냈다.
이것은 아미반타맙이 체내의 면역세포를 항진시켜 암세포를 사멸시킬 수 있음을 의미한다.
이밖에 아미반타맙은 현재 진행 중인 EGFR Exon20 insertion 환자를 대상으로 한 임상 연구에서도 우수한 항암효과를 나타냈다.
EGFR Exon20 insertion 돌연변이(H773delinsNPY, S768 D770dup)가 확인된 두 명의 폐암 환자에게 아미반타맙을 투여했을 때 각각 65%, 38.9%로 종양이 줄었다(그림2).
조 교수는 "이번에 EGFR Exon20 insertion 폐암에서 아미반타맙의 우수한 항암효과를 확인했다"면서 "기존의 표적 치료제 옵션이 없던 EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암 환자들에게 아미반타맙은 새로운 치료 옵션으로서 큰 가능성을 제시했다"며 "앞으로 모든 폐암 환자는 진단 시 EGFR Exon20 insertion이 있는지를 조직 또는 혈액 기반 차세대 유전자 시퀀싱을 통해 면밀한 검사가 필요하다"고 말했다.
이 연구결과와 함께 아미반타맙은 2020년 3월 미국 FDA로부터 EGFR Exon20 insertion 폐암 혁신적 치료제(Breakthrough therapy)로 지정됐다.
FDA 혁신적 치료제로 지정은 중대한 질병의 치료를 목적으로 초기 임상에서 기존 치료법 대비 우월한 임상 효과를 나타낸 의약품을 효과적 약물로 개발할 수 있도록 집중적 지도와 Rolling Review를 통해 상용화를 가속화 하게 심사를 단축하는 제도다.
현재 아미반타맙은 EGFR 변이 폐암에 대한 표적 치료 효과와 안전성이 증명된 레이저티닙과 함께 EGFR 돌연변이 폐암 치료에 다양한 병용 임상이 진행 중이다.
이 연구는 한국연구재단의 지원을 받았다.
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