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2019년11월19일 16시50분
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서울대병원, 콜레스테롤 낮추는 '새로운 기전' 규명
LDL-수용체의 분해와 재순환 결정짓는 '핵심단백질' 발견‥신약 개발 가능성 열다

간세포서 PCSK9에 의한 'LDL-수용체 분해 기전' 세계 최초 구명(究明)
김효수 교수 "다른 신약 개발하는 전기 마련했다"
"콜레스테롤 수치 획기적으로 낮추면서 사망률 줄이는 PCSK9 억제 항체 작용기전“
논문, 세계 최고 권위지 '유럽심장학회지 온라인'에 게재

[보건타임즈] LDL-콜레스테롤은 간에서 만들어져 혈관을 통해 세포막과 호르몬 생성의 재료로써 각 장기에 보급된다.
혈중 수치가 높으면, 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으켜 심근경색증, 뇌경색증을 발병, 나쁜 콜레스테롤로 알려졌다.

혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해돼 담즙으로 소모되고 배설된다.
LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다.
즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질이지만 이를 파괴하는 PCSK9 단백질이 이미 발견됐다.
현재 나쁜 PCSK9를 억제하는 항체를 개발해 시판하는 제약사는 엄청난 매출을 올리고 있다. 그러나 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴하는 이유는 밝혀지지 않았었다.

국내 연구진이 세계 최초로 PCSK9에 의한 LDL-수용체의 분해 기전을 찾아내 이상지질혈증 치료제 개발의 새 방향(논문)을 제시, 크게 주목받고 있다.

서울대병원 연구중심병원 프로젝트 염증/대사유니트의 김효수·장현덕 교수팀은 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견, 기전을 규명해냈다.

이를 다룬 연구논문은 'Cyclase-associated protein 1 is a binding partner of proprotein convertase subtilisin/ kexin type-9 and is required for the degradation of low-density lipoprotein receptors by proprotein convertase subtilisin/kexin type-9'란 제목으로 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지 '유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인'으로 최근 게재됐다.

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해 간세포로 들어간다.
LDL-콜레스테롤은 분해되며 LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

연구진에 따르면, 이때 CAP1 단백질이 LDL 수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고 가 LDL-수용체가 재활용되지 못한 채 리소좀을 통해 분해된다.
결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해선 CAP1 단백질이 필수라는 것이 연구진의 설명이다.

이를 활용, 확인하기 위해 연구진은 CAP1 결손 시킨 쥐를 만들어서 연구했다.
이 결과, CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다.

PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사해 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에선 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

이와 함께 연구진은 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9이 CAP1과 결합에 장애가 있다는 사실을 밝혀냈다.[위 그림(논문서 발췌) 참조] 
이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합하지 않아 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않은 채 누적되기에 결과가 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있음을 확인했다.

서울대병원 연구진은 현재 CAP1 단백질의 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있으며 고지혈증과 지방간 등 대사성 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 지 확인하고 있다.

김 교수는 "환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다"며 "이를 통해 신약 개발이 가시화되도록 온 힘을 쏟고 있다"고 전했다.

이 연구는 5년여 만에 성과를 맺게 됐으며 보건복지부가 지원하는 연구중심병원 사업 염증/대사-유닛 프로그램의 일환으로 수행됐다.

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조현진 (bktimes@naver.com) 기자 
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