허가증
MSD의 자누비아 50mg가 식약청으로 시판허가를 당뇨병 치료제 시장이 뜨거워 질 전망이다.
MSD는 28일 자누비아 50mg을 식약청으로 시판허가를 받아 본격 출시에 나섰다고 밝혔다.
MSD에 따르면 이 당뇨병 치료제는 인크레틴의 기능 억제시켜 자연적인 혈당 조절을 방해하는 DPP-4 효소만 억제하는 국내최초의 DPP-4엑제제다.
또 이 당뇨치료제는 췌장의 베타세포를 자극해 인슐린을 강제로 분비시키는 기능을 갖고 있지 않기 때문에 췌장의 인슐린 분비 기능을 본존하는데 효과적이다.
이 당뇨치료제는 기존 치료제보다 체중 증가나 저혈당 등 부작용 발생빈도가 낮은게 특징이다.
이와함께 장기치료중이거나 여러약을 병용하는 환자에게도 24시간 지속적인 효과를 나타낸다.
이 치료제의 허가사항은 다음과 같다.
사용상 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자
2) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 신장애환자 : 이 약은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 중등도·중증 및 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다. (용법용량항, 신장애 환자 참조)
3. 이상반응
이 약의 임상시험에서 이 약을 단독 또는 병용요법으로 투여한 경우 이상반응의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다. 이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약대조 단독요법 연구에 매일 이 약 100mg 및 200mg, 위약을 투여한 군을 포함하였다. 24주간 진행된 2 건의 위약대조 병용요법 연구에 메트포르민 또는 피오글리타존의 안정된 용량에 이 약 100mg 또는 위약을 매일 병용투여하였다.
이 약과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
이 약 100mg을 투여한 환자에서 저혈당증의 발생빈도는 위약의 경우와 유사했다(이 약 100mg: 1.2%, 위약: 0.9%). 이 약을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다 : 복통(이 약 100mg: 2.3%, 위약: 2.1%), 구역(1.4%, 0.6%), 설사(3.0%, 2.3%)
이 약의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
설포닐우레아와의 병용
이 약 100mg과 글리메피리드와의 2제요법 또는 글리메피리드와 메트포르민과의 3제요법으로 하는 24주간의 위약대조 임상시험(이 약 N=222, 위약 N=219)에서 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약에서 보다 빈번히 보고된 이상반응은 저혈당증(이 약 12.2%, 위약 1.8%), 비인두염(6.3%, 4.6%), 두통(5.9%, 2.3%) 이었다.
국내임상시험결과
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 이약의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다. 한국인에서의 이 약의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
4. 일반적 주의
저혈당증을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여 : 임상시험에서 이 약을 단독투여하거나 메트포르민 또는 피오글리타존과 병용투여시 저혈당증의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 유사했다. 설포닐우레아와 병용투여하는 다른 혈당저하제에서 전형적으로 그렇듯이 저혈당증을 유발하는 것으로 알려진 설포닐우레아와 이 약을 병용투여 시에는 설포닐우레아에 의한 저혈당증의 발생이 위약투여시보다 증가하였다(이상반응항 참조). 설포닐우레아에 의한 저혈당증의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아의 감량을 고려할 수 있다. 인슐린과 이 약의 병용투여에 대해서는 충분히 연구되지 않았다.
5. 상호작용
약물상호작용연구에서 시타글립틴은 다음 약물의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다: 메트포르민, 로시글리타존, 글리부라이드, 심바스타틴, 와파린 및 경구피임제
사이클로스포린 : 강력한 p-glycoprotein 억제제인 사이클로스포린 600mg 과 병용하여 단회투여시 시타글립틴의 AUC(29%)와 Cmax(68%)가 증가되었으나, 시타글립틴의 약동학의 변화는 임상적으로 유의하지 않을것으로 여겨진다. 사이클로스포린 또는 다른 p-glycoprotein 저해제와 병용투여시 유의한 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
디곡신: 이 약 100mg과 10일간 병용투여시 디곡신의 혈장 AUC(11%)와 Cmax(18%)가 약간 증가하였다. 디곡신 투여시 적절한 모니터링을 하여야 하며 이 약 및 디곡신의 용량조절은 필요치 않다.
6. 임부, 수유부, 소아 및 고령자에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
2) 수유부에 대한 투여
이 약은 랫드에서 유즙과 혈장에 4:1의 비율로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.
3) 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
4) 고령자에 대한 투여
허가 전 임상시험에서 총 피험자(N=3884) 중 65세 이상이 725명, 75세 이상이 61명이었다. 65세 이상고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자에서와 유사하였다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다.
이 약은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정시 주의해야 하며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.
7. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 800mg까지 단회투여 한 경험이 있다. 이 약 800mg을 투여한 한 연구에서 임상적으로 관련이 없는 것으로 여겨지는 8.0 초의 QTc최대평균증가가 관찰되었다. 사람에서 800mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.
과량투여시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
이 약은 투석으로 일부 제거될 수 있다. 임상시험에서 투여량의 약 13.5%가 3~4시간 이상의 혈액투석시에 제거되었다. 장시간의 혈액투석이 임상적으로 적절하다면 고려되어야 한다. 이 약이 복막투석으로 제거되는지는 알려져 있지 않다.
8. 임상검사치에의 영향
이 약 100mg을 투여한 군에서 실험실적 이상반응의 발생률은 8.2%이고, 위약을 투여받은 군에서는 9.8%이었다. 임상시험에서 호중구의 증가에 기인한 백혈구치의 약간의 증가(위약 투여시와 약 200cells/μL 차이; 평균기준치 약 6600cells/μL)가 관찰되었다. 이런 차이는 많은 연구에서 나타났으나 모든 연구에서 나타난 것은 아니며, 임상검사치의 변화가 임상적으로 관련이 있는 것으로는 여겨지지 않는다. 12주간의 연구에서 91명의 만성 신장애환자와 37명의 중등도의 신장애환자가 이 약 50mg으로 무작위 배정되었고 같은 정도의 신장애를 가진 14명의 환자는 위약으로 배정되었다. 혈청크레아티닌의 평균(표준오차) 증가는 이 약 투여군에서 0.12mg/dL(0.04), 위약투여군에서0.07mg/dL(0.07)이었다. 위약과 비교시 혈청크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
9. 기타
1) 발암성, 변이원성, 수태능
암수 랫드를 대상으로 시타글립틴 50, 150, 500mg/kg/day의 용량으로 2년간 발암성시험이 수행되었다. 암수모두에서 복합 간 선종/암종(Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이 증가했고, 암컷에서는 500mg/kg에서 간암의 발생이 증가하였다. 이 용량은 AUC비교를 근거로 할 때 인체최대권장용량(MRHD)인 100mg/day의 거의 60배정도의 노출량이다. 간의 종양은 150mg/kg에서 관찰되지 않았고, 이 용량은 인체최대권장용량의 거의 20배에 해당하는 용량이다.
암수 마우스를 대상으로 시타글립틴 50, 125, 250, 500mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 거의 70배에 해당하는 500mg/kg에서 어떤 장기에서도 종양의 발생이 증가하지 않았다. 시타글립틴은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, CHO세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 체외세포유전학분석, 랫트 간세포 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay) 및 마우스 조혈세포를 이용한 체내소핵시험과 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체이상유발이 나타나지 않았다.
랫드의 수태능 시험에서 125, 250, 1000mg/kg의 용량으로 수컷에서 교배 전 4주간, 교배시 및 종결시점까지(약 총8주)투여하고, 암컷에서 교배2주전부터 임신7일까지 경구투여하였다. 125mg/kg(인체최대권장용량의 약12배)에서 어떤 수태능이상도 관찰되지 않았다. 고용량(인체최대권장용량의 25배 및 100배)에서는 용량과 관계없는 재흡수의 증가가 암컷에서 관찰되었다.
2)생식독성
랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 이 약 125mg/kg 용량(인체 최대권장용량의 12배 노출에 해당)까지 투여할 때, 수태능이나 태아에 손상은 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며 동물에서의 생식독성시험 결과로 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
이 약을 임신한 암컷 랫드와 토끼에서 임신 6~20일(기관 형성기)에 투여시 랫드에서 최고 250mg/kg, 토끼에서 최고 125mg/kg 또는 AUC 비교에 근거하여 인체 최대권장용량인 100mg/day의 약 30배, 20배까지 투여할 때, 최기형성은 없었다. 랫드에서 1000mg/kg/day(인체최대권장용량인 100mg/day의 약 100배 노출에 해당)을 경구투여 시 고용량일수록 새끼에서의 늑골 형성부전의 발생율이 증가했다.
임신 6일에서 수유 21일까지 1000mg/kg/day 용량을 경구투여한 랫드의 새끼 암수 모두에서 체중이 감소하였다. 기능이나 행동에 이상은 관찰되지 않았다.
이 약은 임신한 랫드에 투여후 2시간에 약 45%, 24시간에 80%가 태반통과되었다. 토끼에서는 투여후 2시간에 약 66%, 24시간에 30%였다.
용법용량
이 약은 1일1회 100mg을 투여하며, 식사와 관계없이 복용할 수 있다.
1. 단독요법
1일1회100mg 복용하며 1일 최대용량은 100mg이다.
2. 2제요법
이 약을 기존의 약물요법에 추가하여 투여할 때는 기존투여약물의 상용량을 유지할 수 있다. 그러나 설포닐우레아와 병용투여시에는 저혈당발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아의 감소를 고려할 수 있다.
3. 3제요법
설포닐우레아 및 메트포르민과 병용투여시에는 저혈당발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아의 감소를 고려할 수 있다.
신장애환자
1. 경증의 신장애환자 (크레아티닌청소율 ≥50 mL/min ; 혈청크레아티닌으로서 대략 남성에서는 1.7 mg/dL 이하 및 여성에서는 1.5 mg/dL 이하에 해당함)에서는 용량조절이 필요하지 않다.
2. 중등도의 신장애환자(크레아티닌청소율 ≥30, < 50 mL/min ; 혈청크레아티닌으로서 대략 남성에서는1.7이상 3.0 mg/dL 이하 및 여성에서는 1.5 이상 2.5 mg/dL 이하에 해당함)에서는 1일 1회 50mg을 투여한다.
3. 중증의 신장애환자(크레아티닌청소율 <30 mL/min ; 혈청크레아티닌으로서 대략 남성에서는 3.0 mg/dL 이상 및 여성에서는 2.5 mg/dL 이상에 해당함) 또는 혈액투석을 요하는 말기신장애환자(ESRD)에서는 1일 1회 25mg을 투여한다. 이 약은 혈액투석 시점과 관계없이 투여할 수 있다.
신기능에 따른 용량조절이 필요하므로 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다. 크레아티닌 청소율은 다음의 Cockcroft-Gault 식으로 혈청크레아티닌에서 예측할 수 있다.
효능효과
이 약은 인슐린 비의존성당뇨병환자(제2형)의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.
1. 이 약은 단독요법으로 투여한다.
2. 2제요법
이 약은 또한 식사요법, 운동요법을 시행하면서 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우, 설포닐우레아, 메트포르민 또는 PPARγ 효능제(예, thiazolidinedione)와 병용투여한다.
3. 3제요법
이 약은 또한 식사요법, 운동요법을 시행하면서 설포닐우레아, 메트포르민 투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우, 설포닐우레아 및 메트포르민과 병용투여한다.
기사최종편집일: 2024-04-25 17:53:17
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